影像学新技术评估胶质瘤治疗后反应

许 倩，李梦双，董丽娜，蔡璐璐，徐 凯*

(1.徐州医科大学附属医院影像科，江苏 徐州 221000；2.徐州医科大学研究生学院，江苏 徐州 221000)

胶质瘤是成人颅内最常见原发肿瘤，约占成人颅内肿瘤的90%以上[1]。施行手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)等联合治疗后，多数胶质瘤仍会复发，对此缺乏有效治疗手段，且临床评估胶质瘤治疗后反应存在一定困难。影像学检查新技术有助于评价胶质瘤治疗后发生的生物学变化，提高评估胶质瘤治疗后反应的准确性。本文就影像学新技术评估胶质瘤治疗后反应的研究进展进行综述。

1 胶质瘤治疗后反应

胶质瘤治疗后反应主要包括假性进展、放射性坏死及假性反应。

1.1 假性进展 假性进展是与治疗有关的亚急性反应，影像学表现为病灶水肿范围和强化面积增大，难以与肿瘤真性进展区分，随访过程中病灶会在无进一步治疗的情形下缩小或保持稳定。假性进展发生率约占同步放化疗患者的20%～30%，其发生机制可能在于局部组织炎性反应及血管通透性增高导致对比剂渗出增加[2]。研究[3]发现治疗早期出现假性进展患者整体生存期高于无进展及真性进展者，假性进展提示患者预后良好。胶质瘤假性进展发生率在O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)启动子甲基化程度高患者中倍增[4]。以替莫唑胺化疗联合放疗治疗胶质瘤后，假性进展发生率增加，可能与MGMT启动子甲基化程度高患者对替莫唑胺药物的敏感性增加有关[5]。

1.2 放射性坏死 放射性坏死是放射性脑损伤的一种形式，影像学表现为脑组织坏死及周围水肿，增强后出现异常环形强化。放射性坏死发生率与放射剂量及总疗程有关。假性进展和放射性坏死可能是放疗后损伤病理过程在不同时段的表现，也可能是不同病理过程[6]。假性进展是短暂的亚急性反应，为放化疗作用于残存肿瘤细胞引起的一过性血脑屏障破坏，导致增强后强化面积增大；而放射性坏死是不可逆的晚期反应，组织学表现为脱髓鞘、血管异常及脑组织坏死。

1.3 假性反应 假性反应指对胶质瘤患者应用抗血管生成药物后影像学表现为病灶强化减轻，但实为治疗引起的“假性”反应，非“真性”肿瘤缓解。抗血管生成药物(如贝伐单抗或西地尼布)作用于血管内皮生长因子，应用1～2天后即可明显减轻病灶强化程度，影像学表现缓解率高达25%～60%[7]，却并不能延长患者生存期，提示药物引起的影像学改变实际上是肿瘤血管通透性“正常化”所致。

2 影像学新技术评估胶质瘤治疗后反应

2.1 MR弥散成像 弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)可检测组织内的水分子运动。肿瘤细胞密度增加，导致细胞外间隙缩小，水分子弥散受限，表观弥散系数(apparent dispersion coefficient， ADC)降低。既往研究[8-9]发现复发胶质瘤ADC低于假性进展，ADC较低区域代表复发的胶质母细胞瘤组织，DWI呈高信号。DWI鉴别胶质瘤真性、假性进展的敏感性较高，但缺乏特异性，原因在于高级别胶质瘤异质性较高，细胞密集区可夹杂坏死、水肿及微出血等，导致ADC测值不准确。

弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)利用水分子弥散的各向异性进行成像，可计算组织的各向异性分数、平均弥散率和ADC。WANG等[10]采用DTI鉴别胶质瘤复发与假性进展，发现前者各向异性分数(fractional anisotropy, FA)值明显高于后者。弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是DTI技术的延伸，反映组织非高斯分布的水分子扩散运动，能较DWI和DTI更敏感地反映胶质瘤细胞内部及组织的不均质性，在预测胶质瘤级别、肿瘤细胞增殖速率及异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)基因突变等方面更具优势[11]。目前对于DTI和DKI的后处理尚未形成统一规范，且操作相对复杂，使其临床应用有限。

2.2 MR波谱 MR(MR spectrum, MRS)可无创探测细胞代谢产物，如胆碱、N-乙酰天门冬氨酸及肌酸含量的变化。 复发胶质瘤胆碱峰增高，而放射性坏死胆碱峰降低[12]。肿瘤N-乙酰天门冬氨酸/胆碱比值增高提示治疗有效、肿瘤负荷减轻[13]。MRS虽易受磁场不均匀性及体素放置位置影响，且扫描时间较长，但作为一种补充鉴别诊断方法具有一定临床应用价值。

超极化13C MRS是新兴成像技术，能实时检测体内13C标记物及其代谢物。研究[14]发现，使用替莫唑胺治疗原位胶母细胞瘤后，超极化乳酸-丙酮酸转化量减少。目前人体超极化脑组织MRI仍处于探索中，旨在检测肿瘤异常代谢产物以鉴别肿瘤复发与治疗后反应，但尚未正式用于临床。

2.3 MR灌注成像 肿瘤进展或复发均伴随新生血管形成，而治疗后反应仅引起血管通透性改变而无新生血管，故可采用MR灌注成像鉴别胶质瘤进展与治疗后反应。动态磁敏感对比增强成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced imaging, DSC)是最常用的MR灌注成像技术，利用对比剂首过效应测量脑血容量(cerebral blood volume, CBV)及脑血流量(cerebral blood flow, CBF)值，分析病变侧与对侧正常脑白质的相对CBV(rCBV)值可区分胶质瘤真性进展(rCBV值高)与放疗后反应(rCBV值低)[15]。胶质瘤复发在DSC后处理图像上表现为病变区域灌注增高，而治疗后反应表现为区域灌注正常或减低。DSC技术虽有图像受磁敏感伪影的影响较大、血脑屏障严重破坏致对比剂外渗而影响测量值等缺点，仍不失为一种有效方法，临床已将其列为评估新发胶质瘤与胶质瘤治疗后反应的重要检查序列。

动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)指在快速注射对比剂的同时行MR扫描，可获得对比剂在毛细血管网和组织间隙内分布状况的动态信息，从而观察肿瘤内部微循环、灌注和毛细血管通透性变化；其参数容积转移常数(Ktrans)代表对比剂从血管内渗漏到血管外细胞外液间隙(extravascular extracellular space, EES)的转运系数，血管外细胞外间隙容积比(Ve)则代表对比剂EES容积。YUN等[16]发现胶质瘤真性进展患者Ktrans和Ve的平均值明显高于假性进展者。但DCE存在血流动力学参数不稳定、时间分辨率低、扫描范围有限及后处理复杂等问题，使其临床应用受到一定限制。

动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)成像利用标记的血液作为内源性示踪剂，可无创测量脑组织内CBF绝对值，用于鉴别高级别胶质瘤复发与放射性坏死较DSC更为准确[17]。CHOI等[18]认为ASL能提高DSC鉴别诊断胶质瘤假性进展与复发的准确性。ASL图中，胶质瘤复发表现为灌注增高。ASL技术的优势是受血脑屏障破坏及磁敏感伪影影响较小，无需外源性对比剂即可获得组织CBF的绝对值；其缺点是空间分辨率低及扫描时间较长。ASL联合DSC用于灌注检查可相互补充，提供更全面、丰富的灌注信息。

2.4 化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer, CEST)成像 CEST成像是可在体检测活性化合物的MRI技术，能观察含有羟基、酰胺、胺等基团代谢物的质子交换情况，有助于区分肿瘤类型和代谢特征。氨基质子转移(amide proton transfer, APT)成像可用于鉴别放射性坏死与肿瘤进展[19]。一项pH加权分子成像研究[20]结果显示，胶质瘤术后、放化疗后，酸性度高的病变比酸性度低者更易发生肿瘤进展。

2.5 PET 胶质瘤复发时，对于18F-FDG的摄取量高于假性进展者，据此鉴别肿瘤复发与假性进展的敏感度和特异度均较高[21]。肿瘤细胞生长除需要葡萄糖外，还消耗大量氨基酸。氨基酸代谢PET显像，包括11C-蛋氨酸[22]、18F-氟酪氨酸乙酯[23]等，对鉴别胶质瘤复发与假性进展亦具有应用价值。既往研究[24]发现，氨基酸示踪剂鉴别胶质瘤复发与治疗后的反应准确性高于MRI，肿瘤复发表现为放射性核素摄取增高。PET虽敏感度高，但费用较昂贵，且全设备普及度有限，目前尚未能广泛用于临床。

2.6 影像组学 随着人工智能和精准医疗的发展，应用影像组学及深度学习方法可从医学图像中提取大量影像学数据并进行分析，评估疾病及预测其预后[25]。一项多中心研究[26]基于MR灌注成像提取影像组学特征，鉴别胶质母细胞瘤真性与假性进展。影像基因组学除自常规MRI提取数据外，还能对肿瘤mRNA表达情况、肿瘤分子亚型及患者生存期进行分析[26-28]。基于常规MRI的影像组学特征能鉴别原发及转移脑肿瘤复发与放射性坏死，其效能优于传统临床医师阅片[29]。影像组学有望为今后实现精准医疗、个体化医疗提供方法和途径。

综上所述，鉴别诊断胶质瘤复发与治疗后反应为亟待解决的临床问题，期待未来能融合上述方法，建立更全面、客观的脑胶质瘤治疗后反应影像学评价体系。