131I治疗分化型甲状腺癌骨转移疗效及其影响因素

王 燕，郑 容

(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院核医学科，北京 100021)

甲状腺癌是人体内分泌肿瘤中发病率最高的肿瘤，且发病率逐年上升[1]；其中90%的病理类型为分化型甲状腺癌 (differentiated thyroid carcinoma,DTC)，包括乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)和滤泡状甲状腺癌(follicular thyroid cancer,FTC)。DTC恶性度低、进展缓慢、总体预后较好，10年生存率可达90%；但10%～15% DTC患者存在远处转移，肺为最常见部位，其次为骨。DTC骨转移患者预后较差，早期可无症状或症状较轻，严重时出现重度癌性骨痛、病理性骨折、高钙血症及脊髓压迫综合征等[2]。131I能通过细胞表面钠碘转运体(sodium/iodide symporter,NIS)特异性浓聚在对分化良好的DTC转移灶内杀死癌细胞[3]。本文针对131I治疗DTC骨转移效果及其影响因素进行综述。

1 131I治疗DTC骨转移效果

131I治疗DTC骨转移效果分为近期疗效和远期疗效。对近期疗效主要通过骨痛缓解率、血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)降低水平、转移灶缩小和稳定与否加以评价；对远期疗效则主要采用中位生存期、5年或10年生存率等长期随访指标。

1.1 近期疗效131I治疗后，约34.9%～70.8%的DTC骨转移患者血清Tg降低，约27.7%～52.8%患者Tg保持稳定[4-9]；如波动较大，原因可能在于个体差异、对131I反应程度不同或样本量小致结果出现偏差。131I对缓解DTC骨转移患者骨痛具有较好效果，缓解率为53.7%～86.15%[4-7,10-11]；部分患者经多次治疗后骨痛可从部分缓解达到完全缓解[11]。131I治疗DTC骨转移所致骨痛的有效率与患者年龄、性别、肿瘤病理类型及是否合并其他部位转移等因素无明显相关[6,10]。影像学检查包括X线、CT、MRI和核素显像等可用于评估骨转移灶变化，如消失、缩小、稳定或增大、增多等。经单纯131I治疗后，DTC骨转移病灶缓解率为2.8%～55.8%，可能与个体差异、骨转移程度不同及样本量小等因素有关[4-6,9-11]；在部分研究[4,6,9]中，经单纯131I治疗后，DTC骨转移缓解率低于3.5%，但54%以上患者病情稳定。

1.2 远期疗效 DTC骨转移合并其他疾病患者生存率低；经131I联合其他治疗患者生存率高于单一131I治疗。QIU等[6]观察131I对106例DTC骨转移患者的疗效，中位随访时间10.53年，其中仅5例病灶不摄碘，治疗后5年、10年生存率分别为86.5%和57.9%。罗娟章等[8]随访观察60例DTC骨转移患者，其中26例接受131I治疗，5年和10年生存率为73.1%和24.7%。QIU等[9]对DTC高功能远处转移的研究结果显示，经单一131I或联合其他方式治疗后，DTC骨转移患者10年生存率为50%。郑容等[11]于1973—1999年对32例DTC骨转移患者进行长期随访，中位随访时间19年，全部患者5年和10年总生存率分别为91%和79%；骨转移后5年和10年生存率分别为71%和53%，接受单纯131I治疗者5年生存率为61%；14例单纯骨转移患者5年生存率为100%，18例合并其他部位转移患者发生骨转移后5年生存率为47%，其生存率存在显著差别。PITTAS等[12]随访146例DTC骨转移患者38年，其中74例接受131I治疗者5年生存率为39%，5年和10年总体生存率为25%和13%。BERNIER等[13]观察109例DTC骨转移患者，其中95例接受131I治疗，治疗剂量≤7.4 GBq者中位生存时间2.4年，>7.4 GBq者中位生存时间5.6年；5、10及20年总生存率分别为41%、15%和7%。SCHLUMBERGER等[14]以131I联合或治疗方式或单独治疗394例甲状腺癌肺转移和/或骨转移，其中108例单纯骨转移患者10年生存率21%；72例合并肺转移的骨转移患者10年生存率13%，差异有统计学意义；全部患者5、10、15年生存率为55%、40%和33%。ORITA等[15]回顾性分析52例DTC骨转移患者，中位随访时间4.3年，其中26接受131I治疗者5年生存率为59%，DTC骨转移患者5年疾病特异性生存率为36%、10年为10%。许艳红等[16]对28例以骨转移为首发症状的DTC患者进行生存分析，发现其5年和10年生存率分别为93.0%和71.0%。CALIFANO等[17]分析52例DTC骨转移患者预后情况，其中42例接受131I治疗，诊断骨转移后中位随访时间为34个月，确诊骨转移后2、5、10年生存率分别为63.5%、38.0%和9.7%。ZETTINIG等[18]对41例DTC骨转移患者进行随访，其中32例接受131I治疗者5年生存率84%，而未接受131I治疗者5年生存率仅20%。

盛方军等[5]对比放射治疗(简称放疗)和131I治疗DTC骨转移的效果，发现131I治疗组5年生存率75.38%，放疗组5年生存率61.82%，提示131I治疗有助于延长患者总体生存期。汪永旭等[7]分析131I联合甘氨双唑钠治疗DTC骨转移的疗效，单纯131I治疗组5年生存率为55.56%，联合治疗组为 75.93%，差异有统计学意义。WU等[19]对77例DTC骨转移患者随访41年，其中23例仅接受131I治疗者中位生存期为3.9年，1、2、3、5、10年生存率为86%、81%、61%、35%和23%；54例接受131I联合其他治疗者中位生存期为7.7年，1、2、3、5、10年生存率为96%、92%、86%、69%和30%。

2 131I治疗DTC骨转移疗效的影响因素

骨转移病灶是否摄碘、131I累积剂量、年龄、病理类型、是否合并骨外器官转移、131I联合其他治疗方式、骨转移发现时间、是否存在临床骨相关事件(skeletal-related events,SRE)及骨转移灶大小及数量均可影响131I治疗DTC骨转移的疗效，且各因素之间存在交互作用，应予全面考虑、综合评价。

骨转移灶是否摄碘直接影响疗效，转移灶摄碘者生存率较高[20-22]。MATTA-COELHO等[22]发现骨转移灶摄碘DTC患者5年和10年生存率分别为76%和67%，不摄碘者分别为44%和31%。随着131I治疗次数和累积剂量增高，总生存率亦有所提升[13,19]。ORITA等[15]认为接受131I治疗患者具有明显生存优势(131I累积剂量100～600 mCi)。DURANTE等[23]观察444例DTC远处转移患者，发现远处转移灶不摄碘者预后差，10年生存率仅为10%，中位生存期仅为3～5年。年龄亦为影响疗效的重要因素，年龄较小者预后明显好于年龄较大者[4,8,10,13,19]；<45岁患者中位生存期为15.2年，≥45岁者中位生存期仅为3.3年[13]；且131I治疗对于年龄<45岁患者缓解骨痛、清除病灶及降低Tg效果均较好[4,10]。既往研究[4,10]显示，131I 对PTC患者的疗效优于FTC。CALIFANO等[17]分析与骨转移相关死亡率，发现PTC死亡者多无骨转移。131I治疗对于DTC骨转移伴肺、纵隔、肝、脑等远处转移者的效果明显低于仅发生骨转移者[4,6,8-13,15,20,23]。罗娟章等[8]发现，多脏器转移患者10年生存率为0；另有研究[6,9,23]显示，伴骨外其他远处转移患者10年生存率与单纯骨转移患者相差1～3倍。

相比单纯131I治疗，131I联合手术可取得更好疗效[6,11,13,18]；经131I联合手术治疗后，DTC骨转移患者10年生存率为69.71%，而接受单纯131I治疗者10年生存率为45.07%[6]。一项回顾性研究[24]表明，经皮骨成形术联合131I治疗可获得良好的降低Tg、缓解骨痛、增强骨稳定性等疗效。有学者[6]认为应以手术治疗有限数量或单一骨转移，尤其是出现病理性骨折或压迫症状者，术后以131I作为辅助治疗。131I联合放射增敏剂甘氨双唑钠可提高患者5年生存率，且降低Tg、减轻骨痛效果优于单纯131I[7]。131I联合其他治疗手段，包括手术、放疗、靶向治疗、药物(抑制骨吸收药物)等，可使DTC骨转移患者的中位生存期达到7.7年(95%CI5.4～9.9年)，而单纯131I治疗后中位生存期仅3.9年(95%CI2.0～5.8年)[19]。ANDRADE等[25]认为131I联合唑来膦酸能减少患者发生新的SRE的机会，还可能影响总体生存率。

骨转移作为DTC首发症状而确诊者预后好于治疗后随访过程中发现骨转移者[13,15-16,20]，原因可能是经131I治疗后形成的骨转移病灶相比治疗前骨转移灶更具有侵袭性[13]。SRE通常指恶性肿瘤骨转移所致病理性骨折、需要放疗干预的骨痛、须手术治疗或预防即将发生的骨折以及脊髓压迫和高钙血症；出现SRE可能降低患者生活质量和生存期[20,25-26]。在骨转移灶大小及数量方面，骨转移灶越大、数量越多，则131I疗效越差[26，6,20,25]，单一转移灶患者10年生存率74.41%，出现多发转移灶后降至47.07%[6]。

3 131I治疗DTC骨转移的安全性

131I治疗DTC骨转移的不良反应较少。PETRICH等[21]发现年龄<45岁患者治疗过程中仅出现血细胞减少；而99例年龄≥45岁患者中，36例出现不良反应，其中20例出现中、重度血细胞减少，4例出现骨髓增生抑制，4例出现急性髓系白血病。郑容等[11]的研究结果显示，32例中，25例出现全身乏力或轻微消化道症状，7例甲状腺区疼痛，1例伴甲状腺区软组织肿胀；经对症处理1～2周后症状消失。

4 小结

131I是治疗DTC骨转移的主要手段之一，安全性较好，可有效改善患者预后。病灶摄碘、摄碘剂量高、患者年龄较轻、DTC病理亚型为PTC、未合并骨外远处转移、131I联合其他治疗、以骨转移为DTC首发症状、无SRE、转移灶小及数量少者预后较好。