早期宫颈癌保留生育功能手术的术前评估

熊光武

(北京大学国际医院妇产科，北京 102206)

自Dargent于1987年创立广泛宫颈切除术(radical trachelectomy，RT)并于1994年公开发表相关数据以来[1,2]，早期宫颈癌年轻患者保留生育功能手术(fertility-sparing surgery，FSS)得以快速发展和演进，已经形成了以Dargent术式——腹腔镜辅助经阴道广泛宫颈切除术(laparoscopic-assisted vaginal radical trachelectomy，LAVRT/VRT)为经典，开腹广泛宫颈切除术(abdominal radical trachelectomy，ART)、腹腔镜广泛宫颈切除术(laparoscopic radical trachelectomy，LRT)、机器人辅助腹腔镜广泛宫颈切除术(robotic-assisted radical trachelectomy，RRT)等多途径RT并存，以宫颈锥切术和单纯宫颈切除术(simple trachelectomy，ST)等非根治性FSS为补充的新格局。然而，作为早期宫颈癌的非标准治疗手段，FSS尚有诸多问题亟待解决，主要表现在手术失败率较高和术后妊娠率及活产率持续低迷两个方面。手术失败与术前评估不足关系密切，本文拟就术前评估阐述个人观点，不当之处敬请讨论匡正。

1 FSS失败率

根据Rob等[3]的数据，FSS成功率在10年前相对较低且差异较大，VRT为90.5%，ART为84.1%，宫颈锥切术和ST为80%，肿瘤最大直径>2 cm行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)后FSS为78.8%，总的失败率为10%～20%。其原因可能与术前评估不足、未能及早发现或者忽略了术后复发转移的中高危因素有关，包括淋巴结转移、保留脏器或组织的肿瘤转移、病灶距离宫颈内口较近、淋巴血管间隙浸润(lymphovascular space invasion，LVSI)阳性、宫颈深间质浸润、肿瘤体积较大等。研究显示，FSS术后总复发率为3.2%[4]，RT为2.3%～4.2%，宫颈锥切术为0.4%～4.2%[5,6]，NACT后FSS高达7.5%[6]；淋巴结阳性者为19%～21%，肿瘤直径>2 cm者为17%～22%，LVSI阳性者为12%～13%[7,8]。近年来的文献显示FSS成功率有所改善，RT为91.7%，宫颈锥切术为92.5%[5]，更高的成功率(93.3%)也有报道[9]。尽管如此，仍有近10%的患者FSS失败，提示术前评估仍有待加强，以期最大限度减少手术失败率和对患者的身体及心理的伤害。

2 术前评估的参考依据

2.1 现行的手术适应证

术前评估是手术顺利成功的基石。早期宫颈癌年轻患者拟行FSS之前，应根据手术适应证标准进行逐一排查，要求完全满足所有适应证条件。2010年修改后的FSS适应证标准[3]包括3个方面。患者方面：①具有强烈的生育愿望；②生育期年龄段，具有生育潜力(40～45岁以下)；③对相关问题充分知情同意。肿瘤方面：①肿瘤局限于宫颈，肿瘤最大直径≤2 cm且间质浸润深度<1/2；肿瘤最大直径>2 cm者应先行NACT。②小细胞神经内分泌癌为排除标准。③盆腔淋巴结无转移。医生方面：具备对FSS的精细化管理和质量控制能力。

2.2 肿瘤距宫颈内口的距离

上述标准较最早的Dargent术式适应证以及现行的各种指南的规定更为详尽，但我们仍无法明了肿瘤需要距离宫颈内口多远才最适合实施FSS，以及ⅡA1期患者是否为FSS适应证。根据FSS手术操作程序，手术过程中要求冰冻病理证实肿瘤距切缘应≥8 mm，这也是FSS术中继排除淋巴结转移之后的又一决定FSS可否继续实施的客观要求。为了更为精确规范，FSS术前就应明确肿瘤病灶须距宫颈解剖学内口10 mm以上，方能在切除宫颈及肿瘤后保持宫颈解剖学内口的完整性。然而，这还远远不够。通常情况下，非孕期宫颈组织学内口位于解剖学内口下方1 cm左右，两者之间为子宫峡部，妊娠期子宫峡部逐步扩张并拉长至7～10 cm形成子宫下段。若在组织学内口上方或紧邻解剖学内口切除宫颈，则会失去宫颈管黏膜黏液栓的屏障保护作用，继发上行性宫腔感染的几率明显升高，导致精子的存活和获能、胚胎着床等均受到严重影响。上行感染也可导致盆腔粘连、输卵管粘连阻塞，影响精卵结合导致不孕。即使感染轻微或得到控制，未影响受精和着床等过程，妊娠期宫颈内口逐渐扩张造成的宫颈机能不全也是晚期流产和早产的重要原因。FSS术中或术后孕前预防性宫颈环扎术可防止宫颈机能不全，但孕期上行感染仍可能造成胚胎发育不良、流产、早产，甚至绒毛膜羊膜炎等并发症。由此可见，术前肿瘤距宫颈内口10 mm仍显不足，若能保留组织学内口下方0.5 cm以上的宫颈组织，如宫颈锥切术或ST，则可能显著降低上行感染和宫颈机能不全几率。换言之，我们认为术前宫颈肿瘤距宫颈内口≥2.3 cm为最佳。若术前肿瘤距宫颈内口≤1.5 cm，切除宫颈后宫颈机能不全和上行感染几率大大增加，推荐FSS术中同时行预防性宫颈环扎术，术后及围孕期抗感染治疗等。若术前肿瘤距宫颈内口≤8 mm，为了保证切缘足够而不得已切除宫颈内口甚至部分子宫体部组织，留下没有宫颈的子宫，术后不仅无法妊娠，而且可能不断反复感染影响患者健康和生活质量，因而此类患者不宜实施FSS。

2.3 新修订的FSS适应证标准

Rob等[3]2010年修订后的适应证标准较最早的Dargent术式适应证更加细化，去除了“宫颈上段无浸润”这一模糊概念，增加了肿瘤细胞学类型的限制，强调肿瘤直径>2 cm者先行NACT、患者知情同意和对医生的技术要求。由于宫颈上段浸润者FSS失败率和不良产科结局率均明显升高，肿瘤直径>2 cm并且对NACT反应差是术后复发的高危因素[10,11]，胃型腺癌和恶性腺瘤等非HPV相关性宫颈恶性肿瘤本身预后极差。为保证FSS的安全性和改善术后产科结局，结合现有文献和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)宫颈癌指南2021.V1版，推荐FSS适应证标准修订如下。患者方面：①具有强烈的生育愿望；②生育期年龄段，具有生育潜力(40～45岁以下)；③对FSS的手术方式及其选择理由、可能存在的并发症、术后肿瘤结局、术后妊娠期监测和妊娠结局等相关问题充分知情同意。肿瘤方面：①肿瘤局限于宫颈，最大直径≤2 cm，宫颈间质浸润深度<1/2，病灶距宫颈内口≥1.5 cm；肿瘤>2 cm者应先行2～3疗程NACT，评估肿瘤缩小至≤2 cm时实施FSS。②小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌和恶性腺瘤不适于FSS。③盆腔淋巴结无转移。医生方面：具备FSS精细化管理与质量控制方案、手术技能和平台条件。

3 术前肿瘤影像学评估

基于新的适应证标准，在FSS术前评估中，患者和医者方面的评估并不是难事，而肿瘤学评估则显得尤其重要。对于宫颈癌，肿瘤学评估中最为重要的是妇科检查，通过妇科检查可以清楚地观察肿瘤外观、位置，阴道和穹隆是否受侵，通过三合诊触摸辨别清楚宫旁主骶韧带受累与否，这是任何其他检查包括影像学检查都无法替代的。然而，影像学检查是医生的手和眼的延伸，可以提供肿瘤部位和大小更准确的数据，肿瘤与周围组织浸润和毗邻关系等。目前，CT、MRI和PET/CT等影像学检查方法已经被NCCN等多种指南推荐用于宫颈癌的术前和放疗前评估。

3.1 CT

CT平扫和增强扫描可以盆腹腔一次成像，对于盆腹腔转移病灶和腹膜后淋巴结显像比较有优势，但宫颈癌病灶局部显像不佳，难以清晰显示癌灶与周围组织的界限和组织层次，不适合FSS术前宫颈肿瘤局部的精细评估。

3.2 MRI

动态对比增强MRI是宫颈癌影像学评估的首选手段，可以清晰地显示肿瘤的位置、大小和宫颈间质浸润深度，肿瘤距宫颈解剖学内口的距离，宫颈筋膜环是否完整，宫颈与膀胱等周围脏器的界限，以及子宫肌壁、子宫内膜、卵巢等部位是否存在肿瘤浸润和转移病灶等，其弥散加权成像(DWI)信号有助于显示扫描区域内肿瘤转移灶和淋巴结转移，包括腹股沟、宫旁和盆腔淋巴结；其中肿瘤和转移灶大小、肿瘤距宫颈内口的距离等重要参数均可精确测量；对于肿瘤最大直径>2 cm者NACT前后肿瘤局部及周围组织的变化也可清晰显示和对比。由于目前线圈大小的限制，MRI只能对盆腔和上腹分次检查成像，若未来开发出能够覆盖整个腹盆腔甚至整个躯干的MRI成像线圈，则另当别论。对于阴道上段和穹隆是否受累，MRI成像假阳性率较高，不及肉眼观察和妇科检查来得清晰准确，这与宫颈癌患者阴道穹隆局部积液、积血、感染和组织充血水肿等因素有关。Woo等[12]复习近20年1311项关于影像学检查对新诊断宫颈癌患者局部病变程度和淋巴结转移的诊断价值的研究，其中115项研究符合条件纳入meta分析，包含13 999例患者。115项研究中关于MRI的研究78项，其次是PET研究43项。结果显示：MRI评估宫颈肿瘤局部各参数的敏感性和特异性分别为71%～88%和86%～95%；对于宫旁浸润的评估，超声检查总的敏感性和特异性与MRI相当，分别为67%和94%；MRI、CT和PET评估盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移的效能相当，敏感性均相对较低，为29%～69%，但特异性高达88%～98%。

3.3 PET/CT

PET/CT是采用同位素扫描和CT扫描双成像技术，将肿瘤代谢影像与CT平扫得到的解剖影像融合而成的图像数据，其不仅可以检出微小转移病灶，还可确定病灶的大小和位置关系，检出效率显著提高，假阴性率相对较低。对于宫颈局部病灶的显像效果，其与CT平扫基本相似。Reyneke等[13]报道28例早期宫颈癌术前PET/CT检查结果，与术后前哨淋巴结病理比较，PET/CT检出前哨淋巴结转移的敏感性为40.0%，特异性78.3%，阳性预测值28.6%，阴性预测值85.7%，准确率71.4%。Adam等[14]系统复习12篇PET/CT评估盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移的文献，共778例，结果显示，PET/CT对于盆腔淋巴结转移的敏感性估计值为0.88(95%CI：0.40～0.99)，特异性0.93(95%CI：0.85～0.97)，阳性似然比11.90(95%CI：5.32～26.62)，阴性似然比0.13(95%CI：0.01～1.08)，对于腹主动脉旁淋巴结转移敏感性估计值为0.40(95%CI：0.18～0.66)，特异性0.93(95%CI：0.91～0.95)，阳性似然比6.08(95%CI：2.90～12.78)，阴性似然比0.64(95%CI：0.42～0.99)。结果表明，PET/CT评估盆腔淋巴结转移的效能优于腹主动脉旁淋巴结。

3.4 PET/MRI

PET/MRI是将肿瘤代谢影像与MRI图像融合的技术，不仅具有肿瘤代谢影像的高检出率和低假阴性率，也兼具宫颈肿瘤局部MRI图像的组织层次清晰度。若将PET影像与对比增强MRI图像融合分析(PET/ceMRI)，则可能更具优势。Nguyen等[15]系统复习关于PET/MRI对妇科恶性肿瘤诊断价值的26篇文献，其中多项研究证实PET/MRI对宫颈癌术前分期评估具有良好的诊断准确性，肿瘤病灶表现为氟代脱氧葡萄糖(FDG)高集聚及MRI增强图像；PET/MRI和PET/CT对宫颈癌分期的敏感性分别为54.2%和44.1%，特异性为92.7%和93.9%；PET/ceMRI评估宫颈癌分期准确率高达85%(23/27)，对淋巴结转移病灶的敏感性为91%，特异性94%，诊断准确率93%。据此可以认为，PET/MRI对于女性盆腔恶性肿瘤的分期比PET/CT具有更高的诊断可信度和准确性，其结果可作为改变临床决策和治疗策略的重要依据；标准摄取值(standard uptake value，SUV)和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)呈轻中度负相关，可作为预测肿瘤分级、淋巴结转移及远处转移的重要工具。基于回顾性研究，Nguyen等[16]对6例新诊断宫颈癌患者先后分别进行PET/CT和PET/MRI的验证性前瞻性研究，结果显示，2种方法均检出所有原发癌灶和转移病灶；PET/MRI诊断可信度更高，其中4例分期上升，3例治疗计划因此而变更；原发病灶中位SUV值PET/MRI显著高于PET/CT(18.2 vs. 12.8，P=0.03)，但2种检测的SUV值高度相关(ρ=0.96，P<0.001)。作者认为，PET/MRI显像有可能影响宫颈癌患者的临床决策和治疗策略。

综上，PET/ceMRI是早期宫颈癌年轻患者FSS术前肿瘤影像学评估的最佳选择，既能够较好地评估肿瘤局部状况，特别是肿瘤距宫颈内口的距离和间质浸润深度等，又能够较好地检出腹膜后淋巴结及其他脏器转移病灶。鉴于目前国内具备此项检查设备的单位不多，临床应用研究数据有限，除具备PET/ceMRI条件者外，首选推荐采用动态对比增强MRI联合PET/CT方案，其次是动态对比增强MRI成像这一最低标准方案。

4 小结

按照新修订的FSS适应证标准，术前严格适应证筛选和采用PET/ceMRI或动态对比增强MRI联合PET/CT进行肿瘤影像学评估，早期宫颈癌年轻患者中不适合FSS者绝大多数将被排除，可有效降低FSS失败率。肿瘤影像学评估中需要特别注意宫颈肿瘤距宫颈内口的距离。