化脓性脑膜炎合并病毒性脑炎1例

张曼玲， 徐晓峰

中枢神经系统感染中，单一病原体感染较为常见，2个以上的病原体感染较为少见。本文报道的1例患者患有红斑狼疮基础疾病，未系统诊治，不规律服用免疫抑制剂羟氯喹。患者同时合并两种病原体感染，是否与其基础疾病相关有待研究。现对其发病诊疗过程报道如下。

1 临床资料

患者女，32岁，已婚，有红斑狼疮病史，目前服用硫酸羟氯喹控制病情。因“头痛，意识障碍1个月余”入茂名市人民医院。患者1个月余前，无明显诱因下出现头痛不适，之后枕部持续性胀痛为主，无发热畏寒，无恶心呕吐，3 d后，患者出现意识障碍，呼之不应；就诊时测体温38.0 ℃，格拉斯哥昏迷评分（GCS）9分，行腰穿检查后提示脑脊液压力350 mmH2O，微浊，白细胞1 729×106/L，中性粒细胞占0.733 ，葡萄糖0.5 mmol/L，蛋白1.37 g/L。 血中降钙素原（PCT）和 C反应蛋白（CRP）分别为5.62 μg/ L和150.82 mg/L。 脑脊液培养示肺炎链球菌生长。脑脊液外送宏基因组二代测序再次提示肺炎链球菌感染，诊断为化脓性脑膜炎，静脉滴注美罗培南2 g，1次/8 h，静脉滴注万古霉素0.5 g，1次/12 h。结合抗菌和脱水降低颅内压等支持治疗后，头痛和发热症状得到缓解。住院第6天，上唇出现疱疹，局部涂抹阿昔洛韦软膏后逐渐消失。入院后14 d，患者的意识状态有所改善，但仍然有头痛和发热。体温在38.0～39.0 ℃波动。腰穿复查显示脑脊液压力正常，白细胞计数下降到141×106/ L，中性粒细胞占0.674，葡萄糖2.1 mmol/L，总蛋白1.13 g/L。 脑脊液培养显示无病原体生长。抗菌治疗方案调整为静脉滴注美罗培南2 g，1次/8 h和利奈唑胺0.6 g，1次/12 h的联合治疗。发热和头痛等临床症状未见进一步改善，出现疲劳和认知功能下降，发病35 d后，转到中山大学附属第三医院。入院症状：神清，精神疲倦，发热，无畏寒，后枕部持续性胀痛，恶心欲吐，饮食欠佳，睡眠一般。二便正常。体温38.2 ℃，面部散在红色斑点，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。意识清楚，对答切题，脑神经检查未见异常，四肢肌力、肌张力正常，深浅感觉对称存在，四肢腱反射减弱，病理征未引出。颈抵抗，Kernig征阳性。头颅磁共振显示为脑膜炎。

转入院后第1天完善腰穿，再次取脑脊液复查宏基因组二代测序，请风湿免疫科针对红斑狼疮情况会诊。入院时暂无相关检查结果，根据茂名市人民医院腰穿情况，继续予美罗培南、利奈唑胺抗感染。入院血常规：白细胞3.29×109/ L，红细胞2.77×1012/L，血红蛋白81 g/ L，PCT 0.175 μg/ L，IL-6 9.42 ng/L。免疫组套：抗核抗体阳性（1∶1 280颗粒型），抗SM阳性，抗U1RNP阳性，抗SS-A（RO60）阳性，抗SS-A（RO52）阳性，抗SS-B阳性。入院后第3天脑脊液宏基因组二代测序结果：肺炎链球菌序列数122，人巨细胞病毒序列数4 716。

头颅磁共振示双侧额顶叶缺血灶，考虑脑膜炎，双侧额顶叶、左侧岛叶顺磁性物质沉积，头颅MRA、MRV、脑灌注成像未见明显异常。

结合脑脊液二代测序结果，考虑合并病毒性脑炎。于是在使用抗菌药物的同时，给予静脉注射更昔洛韦0.25 g，1次/12 h （体重43.5 kg）。调整治疗方案2 d后，患者精神状态改善，无发热，无头痛。体力也逐渐好转。于入院2周后暂停使用美罗培南，根据风湿免疫科会诊意见，加用小剂量激素甲泼尼龙8 mg口服，甲氨蝶呤10 mg口服，硫酸羟氯喹0.4 g口服控制红斑狼疮症状。住院24 d时，复查脑脊液分析显示白细胞计数为10×106/ L，葡萄糖2.75 mmol/L，蛋白0.72 g/L。随着临床症状消失和脑脊液检查结果改善，改用口服更昔洛韦1 000 mg，3次/d并出院。 出院28 d后，患者在当地医院接受腰穿，并进行第三次脑脊液宏基因组二代测序分析。结果表明，未检测到肺炎链球菌序列读数、人巨细胞病毒序列数为2。考虑到没有巨细胞病毒复制的迹象，建议停止口服更昔洛韦（静脉+口服抗病毒总共疗程42 d）。停用更昔洛韦后约2个月，随访患者已无中枢神经系统感染病征。

2 讨论

2.1 针对病原体治疗方案选择

肺炎链球菌是中枢神经系统感染的常见病原体[1]，在抗菌药物的选择上，美罗培南对革兰阴性菌、革兰阳性球菌和厌氧菌均有良好的抗菌作用[2-3]。利奈唑胺对革兰阳性杆菌感染效果更好[4]。

巨细胞病毒在人群中感染较为普遍，其在我国成人的感染率超过95%，多数感染者表现为亚临床症状及潜伏感染。感染后较大程度上可侵袭多种器官导致严重疾病，对于免疫功能低下的患者构成严重的健康威胁[5]。伏昱璇等[6]提出HCMV-pp65检测快速、简便，但特异度和灵敏度仍待提高。本例报道中，宏基因组二代测序在确认病原体方面具特异性，特别是对于那些容易被双重感染掩盖的病毒，并可动态地评估治疗效果。巨细胞病毒相关性中枢神经系统疾病对免疫功能低下的患者，早期发现并采取适当的治疗是改善预后的关键。

有建议使用更昔洛韦和膦甲酸钠治疗人巨细胞病毒相关的中枢神经系统感染性疾病[7]。 单一或两种药物的联合治疗仍然存在争议。根据目前有限的治疗指南，本例患者选择了单药更昔洛韦治疗。单一药物疗法可以减少这些药物的不良反 应。

2.2 红斑狼疮合并中枢神经系统感染情况

考虑该患者存在免疫系统疾病，服用免疫抑制剂，患者在茂名市人民医院住院期间已存在疱疹病毒感染，由于患者服用免疫抑制剂，导致细菌感染未愈情况下，同时出现病毒感染。张聪[8]的研究提示颅内感染患者白细胞、PCT和CRP水平较高，系统性红斑狼疮患者可能由于内源性或获得性免疫缺陷而引起机会性或隐性感染，与疾病本身或免疫抑制药物的使用有关。据白巧红[9]统计的91例红斑狼疮合并感染患者中，中枢神经系统感染仅占2.2%，比例相对较低，而感染的病原体以细菌感染占大部分，其中以革兰阴性菌为主，病毒感染以EB病毒和巨细胞病毒为主。同时，由于系统性红斑狼疮患者自身免疫功能的紊乱，长期使用激素及免疫抑制剂，导致其感染风险增加，并且出现感染时需要进一步与原发病导致的神经系统症状相鉴别，激素的累计量、免疫抑制剂使用与其合并中枢神经系统感染相关[10]。所以针对系统性红斑狼疮患者，出现中枢神经系统感染时，反复腰穿以及寻找病原体，对其诊断和治疗有重要意义，而在治疗上，在关注原发病基础上，针对已发现病原体治疗足疗程后症状改善不明显的，需要进一步复查脑脊液，排除合并其他病原体感 染。