从“脾胃学说”与“肠道菌群”的相关性浅析针灸治疗溃疡性结肠炎*

陈铭诗，张 杰，徐天舒

(1.中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001; 2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008)

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种局限于结肠和直肠黏膜或黏膜下层的、边界清楚的炎性反应,属于炎症性肠病(IBD)的一种，临床表现为腹痛、腹泻、呕吐、便血、贫血和体重减轻等，该疾病可能会永久影响患者的生活质量。目前UC的病因及发病机制尚不十分清楚,认为遗传因素、宿主免疫系统紊乱、肠道菌群失调和环境因素参与了UC的发病。近年来UC与肠道菌群的关系是研究热点之一。UC 属中医学“泄泻”“久痢”“肠澼”等范畴，分为大肠湿热证、脾肾阳虚证、脾虚湿阻证、肝郁脾虚证、瘀阻肠络证和寒热错杂证等6种证型[1]。脾胃为后天之本，气血生化之源。脾主运化，输布精微，主升清;胃主受纳、腐熟水谷，主通降，脾胃一升一降，共同调节机体气机阴阳。慢性溃疡性结肠炎迁延日久不愈多造成脾胃功能失调，因此调理脾胃在治疗UC过程中尤为重要。

1988年我国微生态创始人之一的魏羲院士认为，微生态可能会成为打开中医学研究大门的一把金钥匙。蔡子微在1995年提出微生态与中医学在原理上具有统一性[2]。我国著名中医学家祝世讷认为，中医学的诸多理论如针灸、中药的取效过程等都包含微生态的内容和机理[3]。针灸作为中医学的治疗方法之一，具有安全、副作用小的特点，为全人类的生命健康提供了自然绿色的理念和资源，被称为“绿色疗法”。Jun Ji等通过RCT研究表明，针灸治疗UC具有调节作用，且有不良反应少、复发率低和远期疗效好等优点[4]。因此本研究选取“脾胃学说”“肠道菌群”的关系做为切入点，将中国传统医学与现代医学研究相结合，浅析针灸治疗溃疡性结肠炎的可行性。

1 溃疡性结肠炎与肠道菌群

人的肠道中有大量复杂的微生物群落，统称为肠道菌群。肠道微生物群具有与营养、免疫系统和宿主防御相关的生理功能，肠道菌群具有丰富的多样性，主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、疣菌门、放线菌门和梭杆菌门等[5]。由于肠道微生物的组成存在个体间差异，因此被认为是多种疾病发病的关键因素。肠道菌群提供了能够促进免疫细胞成熟和确保免疫功能正常的信号，正常的免疫功能对人类的新陈代谢、生理和生命产生重要的影响。近几年来，肠道菌群失调是国内外研究UC的热点之一，研究者提出UC的发生发展可能与肠道菌群失调、肠黏膜屏障受损、肠道通透性增高以及肠道免疫异常等因素有关[6-10]。余今菁等[11]研究指出，与正常人相比，溃疡性结肠炎患者的肠道条件致病菌丰度明显增高，而维持肠道正常代谢的有益菌丰度减少，出现了肠道丰度的紊乱，同时肠粘膜免疫系统也发生改变，使肠道菌群不耐受，导致肠道免疫异常和慢性炎症的发生，从而诱发溃疡性结肠炎的发生和病情的发展。在急性期溃疡性结肠炎患者的肠道菌群中肠杆菌、肠球菌及小梭菌的数量明显增加,而双歧杆菌和乳杆菌的数量明显下降[12]。Qi等研究证实，美沙拉嗪可以改变UC模型大鼠肠道菌群的丰度，增加肠道菌群多样性[13]。研究表明，益生菌可以调节免疫系统功能，促进抗炎因子的分泌，改善肠道微生态环境，增强肠粘膜屏障功能，减少胃肠道感染，从而抑制肠道内有害细菌的生长，有效诱导和维持UC患者症状的缓解。粪菌移植可以通过增加短链脂肪酸，特别是丁酸的产生，帮助维持上皮屏障的完整性，从而降低肠道通透性，减轻疾病的严重程度。粪菌移植还可以通过抑制Th1分化、T细胞活性、白细胞粘附和炎症因子的产生来恢复机体免疫失调。目前益生菌和粪菌移植越来越多地应用于UC的治疗[14]。Sudarshan Paramsothy等对85名中、重度UC患者(Mayo评分4～10分)进行1项随机双盲对照试验，得出粪菌移植是治疗溃疡性结肠炎一种有前途的治疗选择[15]。荟萃分析表明，短期使用粪菌移植有利于UC患者临床症状的改善和内镜愈合[16]，并且可以有效地缓解活动期UC，是治疗炎症性肠病患者艰难梭菌感染的有效方法[17]。研究发现，我国的中草药对肠道菌群具有调理作用，可以促进益生菌增殖、调节肠道菌群组成以及肠道菌群的平衡[18]。其中小檗碱对肠道菌群代谢具有调节作用，其广泛存在于黄柏、黄连和三颗针中[19]。研究显示，小檗碱对肠球菌和肠杆菌等病原菌具有明显的抑制作用，且抑制作用随质量浓度升高而增强，能够显著促进益生菌如双歧杆菌和乳酸菌的增殖，且促进作用随质量浓度升高而增强[20]。

2 “脾胃学说”与肠道菌群

脾胃学说始于先秦时期的《黄帝内经》，继承于东汉时期《伤寒论》，发展于金元时期李杲的《脾胃论》，完善于明清时期叶天士的《临证指南医案》，是中医理论的重要组成部分。《素问·刺禁论》曰：“肝生于左，肺藏于右，心部于表，肾治于里，脾胃之使，胃为之市”，《黄帝内经》从脾胃运化和升降角度强调“胃者五脏之本、手阳明大肠，手太阳小肠，皆属足阳明胃”。可以看出，只有脾胃升降功能正常，脏腑之气的升降出入才能正常运行，从而脏腑合和、驱邪外出。汉代张仲景在《黄帝内经》的基础上提出六经的发病发展多取决于脾胃的强弱，强调六经的发病、传变均应注重脾胃并以脾胃为枢。根据脾胃升降理论创制了一系列调节脾胃的治法和方剂，开创了治疗脾胃疾病的先河[21]。张仲景在《素问·刺法论》的基础上于《金匮要略·脏腑经络先后病脉证治第一》中提出：“四季脾旺不受邪，即勿补之”。金元时期李东垣创立了脾胃学说，“内伤脾胃，百病由生”是李东垣《脾胃论》核心学术思想，提出“善治病者，惟在调理脾胃”的治疗原则，认为疾病的发生、发展与转归关键在于脾胃。《脾胃论·脾胃虚实传变论》曰：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也”。李东垣在《脾胃论》中首次提出“大肠小肠五脏皆属于胃，胃虚则俱病论”。李东垣在针灸治疗方面亦重视脾胃，认为元气受伤，当取胃之合穴足三里，若元气亏虚较重病及六腑，当取六腑之募穴，若传到五脏，出现九窍不通之候，当取五脏之募穴。至明清时期脾胃学说得到继承和完善，《临证指南医案》曰：“太阴湿土，得阳始运，阳明燥土，得阴自安，以脾喜刚燥，胃喜柔润也。”叶天士提出治脾与治胃的不同之处，创建了脾胃分治理论，提出胃阴辨治以补充李东垣温补脾阳学说的不足，他认为脾胃虽同属中土，但论治有别，并且明确提出胃喜润恶燥的观点，为养胃阴法的创制奠定了理论基础[22]。此外明清时期的温补学派充实和推动了脾胃学说的进一步发展，使脾胃学说得以完善[23]。

在古代医家的理论基础上，近代医家对脾胃学说提出了自己的理论观点，使脾胃学说得到更进一步的完善，形成了当代中医内科脾胃学派，具有理论创新、治法创新、用药创新和传承创新的特点[24]。著名医家蒲辅周强调卫气充足与否和脾胃强弱有关，脾胃强则卫气足，从而能抵抗外邪侵袭、驱邪外出，以致机体功能活动正常。李玉奇教授提出“人百病，首脾胃”的思想，擅长通过对舌苔脉象的观察，来判断胃病的发展过程。李德新教授认为“土为万物之母”，若脾胃弱，则脏腑不和，正气不足，邪气侵袭机体，以致发病[25]。董建华针对胃腑生理特点，提出通降理论、胃热学说，用药以疏肝气，调畅脾胃之气机，忌壅补，轻灵流畅见长[26]。

现代研究显示肠道菌群失调是由肠道中的共生菌群与致病性菌群比例失调引起的。共生菌群能够促进机体免疫平衡、调节粘膜免疫系统的成熟，而致病菌群引起免疫功能障碍，当某些致病菌大量繁殖，数量超过了共生菌，引起免疫功能紊乱，导致机体正常的微生态失去平衡，机体的菌群失调，导致炎症疾病的发生[27]。中医学理论认为脾为湿土最易病湿，胃为燥土最易病燥，当机体感受六淫直中脾胃或日久内传脾胃导致脾胃功能失调，出现腹痛、便秘和泄泻等症状。清代医家章虚谷曰:“始虽外受，终归脾胃”。若脾胃功能受损，卫气不足，病邪侵袭人体，肠道宿主防御功能减弱，破坏了肠道共生菌与致病菌的微生态平衡，导致疾病的发生，反之若脾胃功能正常，卫气充盛，加强肠道宿主防御功能，恢复肠道共生菌与致病菌的微生态平衡，驱邪外出，可防治疾病的发生。《灵枢·本神》曰：“脾气虚则四肢不用，五脏不安。”因此，中医学的脾胃学说与现代医学的肠道菌群是直接相关的理论之一。

Ya-Li Zhang等运用16SrRNA测定了30例健康对照组、32例脾虚湿运证UC组以及31例大肠湿热证UC组的粪便标本，结果发现3组观察对象粪便中的肠道菌群多样性存在差异，其中UC患者与健康人相比，卟啉单胞菌科、黎氏藻科和乳杆菌科显著减少，而肠球菌、链球菌和其他潜在病原菌显著增加。在属水平上，与健康对照组相比，UC中的副杆菌、梭菌属和瘤胃球菌属的数量减少，而粪便杆菌的数量增加。在脾虚湿运证UC患者和大肠湿热证UC患者之间共鉴定出5个不同的分类群。在属水平上，大肠湿热证UC患者的链球菌数量显著增加，而脾虚湿运证UC患者的淋球菌数量增加[28]。高娟娟等[29]对47例幽门螺旋杆菌感染性胃炎患者的粪便行16SrRNA测序，发现幽门螺旋杆菌感染性胃炎的患者粪便中类杆菌、菌丝和变形杆菌明显高于阴性组，其可能参与了幽门螺杆菌相关的胃损伤进展。江月斐等[30]对比腹泻型肠易激综合征脾胃湿热证与正常人的舌苔，发现湿热证组的舌苔菌群多样性明显高于正常人舌苔菌群(P<0.01)。黄芩汤首见于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》，由黄芩、白芍、大枣和炙甘草4味药组成。研究显示黄芩汤可以调节DSS诱导的溃疡性结肠炎模型小鼠的肠道菌群、恢复微生态平衡和抑制肠道炎症反应治疗溃疡性结肠炎[31]。丁维俊等建立脾虚型小鼠模型后发现小鼠肠道双歧杆菌、乳杆菌及类杆菌等厌氧菌含量显著下降，经参苓白术散治疗后，上述3种厌氧菌含量均恢复正常，且双歧杆菌的含量高于正常组大鼠。不仅如此，对于慢性腹泻、炎症性肠病和肠易激综合征等脾虚型肠道疾病应用四君子汤、参苓白术散和补中益气汤能够增加双歧杆菌、乳酸杆菌的表达，抑制大肠杆菌、肠球菌等需氧杆菌的表达，从而调节肠道菌群的多样性[32]。因此，与脾胃功能失调相关的疾病，如幽门螺旋感染导致的胃炎、溃疡性结肠炎和肠易激综合征等在治疗上可调节肠道菌群恢复微生态平衡，从而治疗疾病。

3 “脾胃学说”与“肠道菌群”的相关性成为针灸治疗溃疡性结肠炎的着眼点

针灸能够调畅气机、平衡阴阳，激发机体自身调整，具有双向调节的特点，是一种易操作、安全有效的治疗方法。近年来，通过针灸调节肠道菌群，从而治疗疾病成为研究的热点。针灸不仅可以通过调理脏腑气机升降、改变肠道微生物群的数量和比例，还可以通过调控脑肠肽、炎症反应等调节肠道微生物群，使肠道菌群恢复稳态。《黄帝针经》云：“手阳明大肠、手太阳小肠，皆属于足阳明胃。小肠之穴在巨虚下廉，大肠之穴在巨虚上廉，此二穴皆在足阳明胃三里穴下也。”《灵枢·刺节真邪论》曰：“用针之要，在于调气。”针灸最为显著的功用是调气，而调理气机升降是针灸调气的关键。调节脾胃之气和肝肺之气的升降平衡，可以直接影响肠道微生态系统的稳定[33]。 通过对1999—2013年我国针灸治疗UC的RCT文献进行数据挖掘，发现针灸治疗UC取穴最多的经脉是胃经(使用频率55.6%)，取穴排名前3位的是足三里、天枢和上巨虚，均属于足阳明胃经，足三里-天枢和足三里-上巨虚的配穴组合最常见[34]。艾灸天枢穴可以改善DSS诱导的UC模型小鼠肠组织的修复，调节肠道菌群和肠粘膜的免疫，改变肠道菌群多样性，从而有效的治疗UC[35]。Daneng W等研究通过电针和艾灸治疗DSS诱导的UC模型小鼠，运用高通量测序方法检测小鼠肠道菌群基因组。结果表明，电针和艾灸均能提高肠道菌群α多样性指数和β多样性[36]。可见，基于脾胃学说，运用针灸治疗手法作用于足阳明胃经，调节肠道菌群，从而有效的诱导UC，缓解UC临床症状。

此外，以 《黄帝内经》传统中医基础理论和现代临床经验相结合，根据脾胃为“上下升降之枢纽”理论，魏玮等[37]提出“调枢通胃”理论，临床中采用辛开苦降法、温肾健脾法、疏肝理气法以及针灸等治疗方法，升脾气、降胃气，使连接于脑、肠的阳明经脉得以疏通，从而正气充足、气血运动通畅及脏腑功能和合以驱邪外出。现代医学研究证据表明，肠道菌群通过免疫激活、微生物代谢物和肽产生、迷走神经的激活以及肠道内各种神经递质和神经调节剂的产生等多种途径向大脑发出信号，对大脑的生理和行为产生影响，这种肠道菌群与肠道-脑轴的双向通路称为肠道菌群-肠道-脑轴(the microbiota-gut-brain axis,简称肠道菌群-脑轴)[38]。Wang等指出肠道可以通过两条神经解剖学途径与大脑相互作用。一是肠道与大脑直接通过脊髓内的自主神经系统(ANS)和迷走神经(VN)进行相互信息交换;另一种是通过肠内肠神经系统(ENS)与脊髓内ANS和VN的双向沟通，实现肠道与大脑的双向沟通[39]，UC患者肠道微生物态发生改变，使肠道和大脑双向相互作用产生障碍，导致中枢性神经系统(CNS)紊乱[40]。覃佩兰等提出针灸有激活和释放脑肠肽，调控胃肠运动和调节肠道微生态稳定的作用，因此推断针灸可以通过调节脑肠轴从而调节肠道菌群[41]。将中医学的“调枢通胃”与现代医学“肠道菌群-肠道-脑轴”相结合。运用针灸手段调畅脾胃气机、疏通阳明经脉，上刺激神经中枢，下调节肠道菌群，从而维持机体微生态稳定，治疗溃疡性结肠炎。

4 总结

随着对肠道菌群研究的不断深入，脾胃学说与肠道菌群之间的关联越来越密切。脾胃是人体气血生化之源，而气血是五脏六腑正常运行的物质基础，若脾胃健运、气血充足则脏腑功能正常，人体处于正常生理状态则肠道免疫功能正常、肠道微生态稳定。反之，若脾胃功能失调、脏腑功能失调则肠道免疫功能紊乱、肠道菌群失调，诱发疾病的产生。因此，在中医脾胃学说理论基础上，结合经络理论，运用针灸治疗手段调节UC肠道菌群丰度，从而改善UC临床症状，有效的治疗UC并提高临床疗效。

中医学历史悠久、博大精深，随着科学的进步与发展，运用现代医学手段不断地探究中医学的精华，将中医学与现代医学相结合作用于临床，合理地治疗疾病，减少副作用并缩短治疗疗程，为患者带来福音。