自身免疫性肝病的发病机制及诊疗进展

王聪，吴雄健，黄才斌

1.江西省赣州市赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.江西省赣州市赣南医学院第一附属医院，江西赣州 341000

自身免疫性肝病主要分为3种类型，分别为自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎与原发性胆汁性胆管炎，自身免疫性肝病是指机体出现的反应性细胞与抗体导致肝脏组织出现持续加重的不可逆损伤[1]。在自身免疫性肝病患者中，有大约1/3合并其他类型免疫性疾病[2]。自身免疫性肝病的发病机制包括针对胆管细胞与不同肝外组织的先天性与适应性免疫。自身免疫病肝病可能出现恶变的情况，可演变为肝癌，但需要较长的发展时间。早期自身免疫性肝病并不会明显影响患者的日常生活，当疾病发展至中晚期，则会明显降低患者的生活质量，在对终末期自身免疫性肝病进行治疗时，肝移植是唯一的治疗方式，但其不仅治疗费用高昂，使患者的家庭经济负担加重，同时会使患者精神负担加重，部分患者会主动放弃接受治疗[3]。在对自身免疫性肝病进行诊断时，血清抗体检测属于辅助方法，但其不具备较高的诊断灵敏度与特异度。除此之外，多种补体在自身免疫性肝病诊断中也具备一定作用。目前临床上尚无自身免疫性肝病的根治性治疗方法[4]。该文综述目前自身免疫性肝病的发病机制与诊疗研究进展，以期提升自身免疫性肝病的治疗效果，改善患者的疾病预后。

1 自身免疫性肝病的发病机制

1.1 感染与分子模拟学说

由于部分病原体上的抗原表位和人组织蛋白表面具备较高的相似度，因此在受到病原体感染后，机体会将淋巴细胞激活，形成抗体和组织抗原，由此可能引发交叉反应，损伤组织器官功能，目前研究报道中将其称之为分子模拟[5]。虽然Ⅰ型自身免疫性肝炎尚未确定病原体，但丙型感染病毒感染患者中，LKM1检测结果为阳性的患者占比为10%，通过LKM1识别的CYD2D6区域和HCV同源区域，可能发生交叉反应的情况，使CYD2D6的相应表位出现免疫反应，诱导多类表位抗体的出现，进而使肝功能受到损伤[6]。除此之外，有研究人员通过人工合成的丙型肝炎病毒核心蛋白178-187肽段，将慢性丙肝患者与对照组的外周血于体外诱导，使其发生特异性细胞毒性淋巴细胞反应，该毒性淋巴细胞可准确识别CYP4502A6与2A7相关蛋白位点，表明丙型肝炎病毒会依靠分子对自身反应性CD8（+）CTL进行模拟诱导，从而导致病毒相关性自身免疫性肝炎[7]。

临床上原发性胆汁性肝硬化的特点为具备较高的胆管上皮细胞细菌内毒素受体TLR4表达水平，在原发性胆汁性肝硬化患者血清中，具备较高的抗N.aromaticvorans硫酸酰的功能域抗体滴度，在疾病发生早期阶段便可检出该抗体[8]。有研究报道称，在原发性胆汁性肝硬化发病时，N.aromaticvorans或其他具备单胞菌特征的细菌，可发挥诱导功能，其在便检时可发现单胞菌为阳性，但在其体内并无法发现相应的细菌抗体，对其原因进行分析后发现，可能是细菌存在于肠道，并未大量进入血液内[9]。

1.2 遗传因素

遗传因素在自身免疫性疾病发生中属于重要的机制之一。自身免疫性肝病的发生受到多种基因的共同影响，有研究发现，在双胞胎家庭中，自身免疫性肝病的发生受到遗传作用的明显影响[10]。有研究证实，人类白细胞抗原单倍型和自身免疫性肝病遗传有关。部分人类白细胞抗原等位基因会影响胆汁淤积性肝病的发生，特别是在原发性胆汁性肝硬化中的HLA-DR8与原发性硬化性胆管炎中的HLA-B*08[11]。除此之外，人类白细胞抗原可对机体免疫细胞相关抗原强度予以反映，但是否和疾病存在关系仍需要进一步分析。全基因组相关的研究表明，遗传风险和自身免疫性肝病之间存在密切关联，但对于潜在的功能影响，还需要进一步分析。

1.3 免疫因素

当自身免疫反应发生时，若肝脏组织无法耐受，免疫细胞具备的抗原识别能力发生改变，则会使自身肝脏组织持续受到免疫活化的T细胞攻击。自身免疫性肝病患者体内具备的抗体种类较多。唾液酸糖蛋白受体可在肝脏汇管区进行特异性表达，其会导致机体出现抗原抗体反应，损伤肝脏免疫[12]。有研究报道称，在原发性胆汁性肝硬化患者中，高滴度抗线粒体抗体的检出率达到95%。在自身免疫性肝病患者血清内，抗核抗体的检出率达到80%[13]。研究发现，体内趋化因子可诱导免疫细胞迁移，也可对免疫细胞具备的功能进行调控[14]。

2 自身免疫性肝病的诊断

2.1 自身免疫性肝炎的诊断

自身免疫性肝炎的诊断难度大，典型自身免疫性肝炎的发病初期无明显特异性症状，因此在对自身免疫性肝炎进行诊断时，体格检查具备的价值较低。在为自身免疫性肝炎患者实施肝功能检查时，可发现其天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶水平提高，自身抗体抗核抗体或抗平滑肌抗体、血清免疫球蛋白G水平提高。在1型自身免疫性肝病患者中，可发现抗核抗体或抗平滑肌抗体，同时部分患者可发现抗肝/肾微粒体抗体，抗肝/肾微粒体抗体-1属于2型自身免疫性肝病的特异性指标[15]。但抗核抗体或抗平滑肌抗体并非诊断自身免疫性肝炎的特异性指标，在其他类型的肝部疾病中，也检出抗核抗体或抗平滑肌抗体[16]。目前在对自身免疫性肝炎进行诊断时，尚无特异性与敏感度均较高的标志物，主要是通过实施病理组织活检来予以确诊。

2.2 原发性胆汁性肝硬化的诊断

原发性胆汁性肝硬化具备差异较大的临床表现，有50%左右的原发性胆汁性肝硬化患者并无明显的症状，或仅出现肝功能异常[17]。疲劳是原发性胆汁性肝硬化患者最主要的症状，且疲劳不会受到原发性胆汁性肝硬化的严重度或持续时间的影响，同时原发性胆汁性肝硬化还容易出现皮肤表现。部分原发性胆汁性肝硬化患者由于肝硬化并发症而到院接受诊断[18]。在对原发性胆汁性肝硬化进行诊断时，抗线粒体抗体特异性高，尤其是抗线粒体抗体M2型，其仅在胆管上皮细胞中表达[19]。临床诊断中需将原发性胆汁性肝硬化与胆道梗阻/狭窄、药物性肝病及原发性硬化性胆管炎进行鉴别。

2.3 原发性硬化性胆管炎的诊断

原发性硬化性胆管炎患者大多无特异性症状，主要在炎性肠病检查时确诊。目前应用的原发性硬化性胆管炎诊断指南提出，在将其他可能造成胆汁淤积的因素排除后，依靠典型影像学特征，可对原发性硬化性胆管炎进行确诊。胆汁淤积是导致原发性硬化性胆管炎发生的主要病因，原发性硬化性胆管炎出现的特异性改变为血清碱性磷酸酶水平提高[20]。此外，原发性硬化性胆管炎还会导致患者机体总免疫球蛋白含量提高，抗中性粒细胞胞质抗体结果呈阳性。目前在对原发性硬化性胆管炎进行影像学检查时，磁共振胰胆管造影属于主要的方式，其诊断灵敏度为85%，特异度为95%。原发性硬化性胆管炎患者容易发生肝胆与大肠癌，特别是原发性硬化性胆管炎合并克罗恩病的患者，恶性肿瘤发病率进一步提高。在对原发性硬化性胆管炎进行诊断时，需与继发性硬化性胆管炎、胆管狭窄、组织细胞增生症及原发性胆汁性肝硬化进行鉴别[21]。

3 自身免疫性肝病的治疗

3.1 自身免疫性肝炎的治疗

在对自身免疫性肝炎进行治疗时，需控制炎症，且避免肝功能进一步恶化。免疫抑制治疗为当前首选治疗方案，包括皮质类固醇或联合硫唑嘌呤[22]。美国肝病防治学会提出，在治疗自身免疫性肝炎时，可单独应用60 mg/d的泼尼松，或将泼尼松剂量减半，并加用50 mg/d硫唑嘌呤治疗。有报道称，当泼尼松的初始剂量超过每天0.5 mg/kg，或低于0.5 mg/kg，并不会对转氨酶的正常化率产生影响，可见泼尼松的应用剂量较先前假设的剂量更低[23]。在治疗自身免疫性肝炎时，需涉及两部分内容，即诱导与维持，当疾病体征与症状消除，免疫球蛋白及转氨酶水平恢复至正常范围，则表明自身免疫性肝炎病情得到缓解。采用泼尼松高剂量单独用药或将泼尼松与硫唑嘌呤联合应用，属于自身免疫性肝炎的标准诱导疗法。采用泼尼松进行治疗时，容易导致明显的不良反应，相较之下，布地奈德引发的不良反应更少。布地奈德联合硫唑嘌呤，在对非肝硬化自身免疫性肝炎进行治疗时，可取得比泼尼松更好的效果。但当自身免疫性肝炎患者合并肝硬化后，布地奈德治疗无效[24]。在自身免疫性肝炎的症状完全缓解后，需继续为患者开展2年时间的治疗。霉酚酸酯为自身免疫性肝炎的二线替代治疗药物，其可依靠影响肌苷磷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸的合成，阻止DNA合成[25]。有研究报道称，当自身免疫性肝炎患者应用类固醇皮质激素治疗后效果不佳或耐受性差时，为其采用霉酚酸酯治疗的效果与耐受性均较好[26]。目前在对自身免疫性肝炎开展治疗时，应用的二线药物包括钙调神经磷酸酶抑制剂、熊去氧胆酸等。VAY736可阻断B细胞激活因子受体，其在自身免疫性肝炎治疗中具备较好的应用效果，同时不会导致明显的不良反应。免疫抑制疗法在肝移植术后自身免疫性肝炎治疗中的效果并不明显[27]。若疾病反复发作，则可提升药物剂量，可能取得一定效果。对于难治性自身免疫性肝炎，可应用环孢菌素、霉酚酸酯或西罗莫司进行治疗。

3.2 原发性胆汁性肝硬化的治疗

目前在对原发性胆汁性肝硬化进行治疗时，首选药物为熊去氧胆酸，其可使患者机体胆汁酸代谢改善，还可使机体免疫功能得到调节，同时不易引发不良反应，可使原发性胆汁性肝硬化患者的病情进展得以延缓。有研究报道称，采用熊去氧胆酸治疗后，原发性胆汁性肝硬化患者的肝功能血清指标明显优于对照组[28]。

在原发性胆汁性肝硬化中免疫抑制剂也具备一定作用，贝特类药物可减慢肝脏纤维化速度，可对熊去氧胆酸治疗效果不佳的原发性胆汁性肝硬化患者进行治疗[29]。有资料报道称，在原发性胆汁性肝硬化早期病变患者中，贝特类药物与熊去氧胆酸联合应用，可取得一定效果，但不良反应少[30]。从中医角度来看，原发性胆汁性肝硬化属于“虚劳”“黄疸”范畴，通过辨证施治的方法，将四君子汤作为基础方，联合应用柴胡疏肝散治疗，可取得较好的治疗效果[31]。

3.3 原发性硬化性胆管炎的治疗

目前研究报道中对于原发性硬化性胆管炎的治疗不确定，虽不推荐采用熊去氧胆酸对原发性硬化性胆管炎进行治疗，但其可使机体胆汁酸分泌得到促进，在临床上被用于原发性硬化性胆管炎治疗。目前采用熊去氧胆酸对原发性硬化性胆管炎进行治疗时，剂量不可超过28 mg/（kg·d）[32]。采用5～10 mg奥贝胆酸进行治疗，可使原发性硬化性胆管炎患者碱性磷酸酶水平降低。泼尼松、秋水仙碱、硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨蝶呤等在原发性硬化性胆管炎治疗中均具备一定作用，但效果并不显著。肝移植为治疗原发性硬化性胆管炎的最有效方式[33-34]。

4 小结

自身免疫性肝病是对人类生命健康有严重威胁的疾病，其会使患者的生活质量明显降低。目前临床尚无根治自身免疫性肝病的特异性方法。皮质类固醇及硫唑嘌呤属于一线药物，霉酚酸酯属于二线药物。原发性硬化性胆管炎也不具备有效的治疗方案，熊去氧胆酸、免疫抑制剂与激素类药物对原发性硬化性胆管炎治疗有一定效果，但不具备研究支持，肝移植为终末期原发性硬化性胆管炎的最有效治疗方式。自身免疫性肝病还处于初步研究阶段，同时由于临床表现不典型，因此诊断难度大，容易出现漏诊与误诊的情况，通过对自身免疫性肝病的发病机制进行研究，使自身免疫性肝病的治疗效果得以提升。未来在对自身免疫性肝病防治开展研究时，重点内容集中在发病机制、早期标志物及治疗靶点的研究中。