泌乳素型垂体微腺瘤的临床现状及MRI研究进展

郭 睿 杨 鹏 李智晞 肖运平

垂体腺瘤是发生在垂体前叶的神经内分泌肿瘤，约占颅内肿瘤的10%～15%，其发病率仅次于脑膜瘤和胶质瘤，在尸检中的发生率从9%至65%不等［1-2］。垂体微腺瘤是指肿瘤最大径＜1 cm 的垂体腺瘤，根据分泌激素的不同，又可将其分为激素分泌型垂体微腺瘤（NFA）和无功能型微腺瘤（FA），无功能型微腺瘤没有相关内分泌激素功能异常情况，可暂缓进入临床路径进行处理。需要积极关注的是其中占44%的泌乳素型垂体微腺瘤［3］，因为激素分泌型微腺瘤是垂体微腺瘤中临床表现最为复杂、临床预后转归各异的疾病。对于患者而言，当女性出现闭经、溢乳、不孕不育，男性出现阳痿、性功能减退、乳房发育等一系列临床不适症状，特别是面临疾病导致不能正常生育而伴焦虑综合征的困境时，迫切需要临床回答其症状出现的原因及治疗的方案，以及评估其预后［4］。

既往泌乳素型微腺瘤的诊断需依据临床表现、实验室以及影像学检查结果进行综合判断。其典型的临床表现为女性闭经、溢乳、不孕不育等，男性为阳痿、性功能减退、乳房发育等；实验室检查：血清泌乳素高于正常水平［正常男性：86～324 mIU／L；未妊娠女性：102～496 mIU／L（电化学发光法）］，并排除其他药物、慢性疾病以及生理原因所致高泌乳素血症；影像学检查：经典常规检查方式为半剂量的多期2D-FSE动态增强磁共振成像。

本文主要介绍泌乳素型垂体微腺瘤的临床治疗现状，并简述近年来影像学检查在激素分泌型垂体微腺瘤诊断方面的现状和进展。

泌乳素型垂体微腺瘤的治疗现状和面临的问题

泌乳素型垂体微腺瘤的治疗目的是使泌乳素的水平恢复正常，清除或缩小肿瘤体积，保留或恢复垂体正常功能并预防肿瘤复发。现有的治疗手段包括药物、手术和放射治疗，而泌乳素型微腺瘤从属内分泌肿瘤，治疗有其特殊性和局限性。

1. 药物治疗

多巴胺受体激动剂（dopamine agoinst,DA）是当前治疗泌乳素型微腺瘤的首选药物。目前一线的DA类药物主要是溴隐亭，更新型的治疗药物为卡麦角林。溴隐亭是一种短效DA，是D2 受体的激动剂和D1 受体的拮抗剂，其与D2 受体结合的特异性稍差。溴隐亭早在1973 年就开始用于临床治疗，虽然是国内批准用于治疗泌乳素型垂体微腺瘤的唯一药物，但其存在非常明显的不足之处。①不良反应较重，部分患者不能耐受；②药物半衰期短，每日需要多次服药，患者依从性差；③治疗时间长，多数患者需终身服药，停药后肿瘤易出现再次增大、泌乳素水平再次升高等反跳现象；④用药后肿瘤质地变硬韧，如果用药不能改善病患症状，需要更改内科治疗为外科手术，会增加手术难度。

卡麦角林是麦角林的衍生物，属于长效DA，是D2 受体激动剂，能够强力、长效并有选择性地与D2受体结合。与溴隐亭相比，卡麦角林具有半衰期长、血泌乳素水平及肿瘤体积控制率高、可耐受性好、不良反应小等特点［5］。但该药价格昂贵，且国内有关其临床应用的资料较分散，呈信息孤岛状态，因此目前所观察到的结果无法被作为循证医学的证据而采纳。我院现仅在部分溴隐亭治疗无效的患者中小范围使用卡麦角林。因泌乳素型垂体微腺瘤的内科治疗药物选择范围非常有限，而一线用药副作用明显，所以当泌乳素增高小于正常的2 倍时，月经不规则的能否诊断为泌乳素型垂体微腺瘤，是否需要长期服药，是临床医生在诊治过程中需要影像学提供形态学证据的现状。

2. 外科治疗

手术治疗是对DA 抵抗或不耐受，药物治疗过程中出现脑脊液鼻漏且经保守治疗无效，以及肿瘤卒中引起明显颅神经症状者的首选治疗方案。手术方式包括开颅手术、经蝶手术2 种。由于开颅手术存在创伤大、费用高、患者心理负担重且术后恢复慢等缺点，而且随着经蝶显微手术及神经内镜技术的迅速发展，现在经蝶手术已成为泌乳素型垂体微腺瘤手术的首选方式。T amasauskas 等［6］报道，经蝶手术的术后缓解率可达90%，而Marc 等［7］报道，经蝶内镜手术后的缓解率可达100%。在我国也有相似的报道，苏海波等［8］认为，泌乳素型垂体微腺瘤经蝶显微手术后的缓解率可达94%。因此，部分学者甚至建议将经蝶手术作为泌乳素型垂体微腺瘤的首选治疗方案。可是作为人体“内分泌腺之首”的垂体重量才0.5～0.6 g，是身体里最复杂的内分泌腺体，所分泌的多种激素与代谢、生长、发育与生殖有重要关系，经蝶手术要在如此小的腺体内切除直径小于1 cm 的病灶（不少微腺瘤的直径甚至小于0.1 cm），而又必须尽量保留正常的垂体腺体组织，其难度多大可想而知。因此，外科医生在诊治过程中同样有希望影像诊断提供形态学证据的需求。

3. 放射治疗

γ 刀治疗垂体微腺瘤的疗效是肯定的，但其治疗后导致的永久性垂体功能低下问题难以回避。继发性影响青春期发育、导致视神经萎缩、迟发性放射性脑坏死成为放射治疗的瓶颈。因此，γ 刀治疗现已不作为一类方案被推荐［9］。

泌乳素型垂体微腺瘤的影像诊断

1. 磁共振半剂量动态增强扫描诊断影像现状

对于垂体微腺瘤，MRI依据肿瘤组织和正常垂体组织之间的信号对比进行诊断，表现在以T1WI等/低信号为主，T2 等/稍高信号改变，具有鞍隔不对称的形态、垂体柄偏移、鞍底下陷等影像特征。MRI技术可以多方位成像，图像直观，直接显示病灶大小及垂体形态变化，其平扫对于垂体瘤的检出率就接近CT增强［10］。国内文献普遍认为MRI 组织分辨率显著优于其他影像检查，诊断垂体微腺瘤的灵敏度及准确度均高，现已将其视为首选的垂体成像方式［11-13］。

正常垂体后叶的血供直接源于颈内动脉分支，垂体漏斗由垂体上、下动脉供血，在动态增强扫描上，后叶及漏斗最早强化，垂体前叶由于是通过垂体门脉系统，由垂体上、下动脉间接供血，强化要晚于后叶。由于肿瘤血管对于大分子物质的通透性与正常血管有区别，正常垂体的强化要早于微腺瘤，在注射Gd-DTPA 后，垂体微腺瘤的强化峰值时间多在80～120 s，而正常垂体组织的强化峰值时间多在60～90 s，故增强早期与正常垂体组织比较呈相对低信号，较常规平扫边界更清楚，可显示垂体小病变［13-14］。动态增强扫描为连续扫描，可以观察微腺瘤的动态强化过程，确定微腺瘤的部位及大小，显著增强的垂体内部的局限性相对低信号区是诊断微腺瘤的可靠征象，重点是能否把微腺瘤与正常垂体间的信号强度的差别最大程度地显示出来。随着MRI 技术的应用越来越广泛，磁共振半剂量动态增强扫描技术已在临床用于垂体微腺瘤的诊断，MRI的主要优点是具有多平面重建能力和较好的软组织分辨率，其价值得到充分的认可，已经成为经典扫描方式［15-17］。

但是随着相关技术在临床的应用，患者数量与复杂性的整体增加，对影像诊断精准化的要求也在逐步提高。越来越多的研究证实，上述基于2D-FSE 成像的半剂量动态增强扫描技术在病变检出及显示鞍旁组织结构等方面具有局限性，因其在合理的检查时间内的组织信噪比、对比信噪比和切片厚度决定了常规FSE 序列（层厚一般在2.0～3.0 mm）会导致周围组织出现部分容积效应，使得垂体微小病变，尤其是直径＜4 mm 的病灶易出现漏诊［18］。这种不确定征象常令影像及临床医生的判断与抉择陷入困境。

2. 磁共振3D成像序列在垂体扫描的应用

3D MRI 技术是薄层、无间距扫描，最小层厚可达0.6 mm，很大程度上减小了部分容积效应。以往曾经尝试过的检查垂体的3D MRI 新技术为GRE 序列，但研究发现与FSE序列相比，在灵敏度提高的同时，GRE 序列因其对磁场的不均匀性异常敏感，导致位于颅中窝的鞍区成像由于颅骨的影像极易产生磁化率伪影显示，使得部分垂体病变显示不清［19-20］。

常规临床扫描中超过30%的协议都基于TSE。2000 年，美国维吉尼亚大学的John Mugler 等提出并首先在西门子系统上实现SPACE 三维快速自旋回波成像技术，通过在回聚脉冲中使用可变翻转角的设计，满足临床快速、薄层、清晰的成形要求。因该序列高带宽，回波间隔很短，相同的时间内，允许采集更多的数据，具备强势的技术优势，提供了快速高分辨率的三维TSE对比度成像。其在临床上的应用越来越广泛，从头部扫描，到腹部及骨关节成像，甚至血管成像［21-24］。该序列在飞利浦3.0T 设备上被称为3DVista序列（GE Cube序列、西门子SPACE序列）。

Pinker 和Wolfsbergerder 等［25-26］证明了3.0 T 高场MR 系统在评估鞍区病变的优势，增加的信噪比可用于减少采集时间，提高空间分辨率，或两者的结合，国内于春英等［27］针对一组47 例垂体微腺瘤的平扫2D-TSE、3D-TSE Cube 序列图像进行分析，结果显示TlWI 的磁化率伪影明显比2D-TSE 序列少，3DTSE Cube 序列在图像质量方面优于2D-TSE 序列，试验中，3D-FSE Cube 序列扫描时间比2D-FSE 序列少20～27 s。而Wang等［28］的研究提示2D 动态MRI产生的模糊技术伪影，常常被解释为微腺瘤，针对52 例患者的检查提示三维空间序列在很大程度解决了这个问题，减少模棱两可的垂体微病灶发现，有助于在垂体微小病变的检测上达到更高的准确度。据报道，增强3D-Vista序列可以增加海绵窦的信号强度，为颈内动脉提供良好的血流空洞效应［29］。Wu 等［30］进一步研究发现，增强3D-Vista序列由于其顺磁性，在钆降低了组织中的T1 和T2 弛豫时间后，微腺瘤的边界显示更加清晰，与手术结果对比，增强3D-Vista序列在海绵窦（CS）侵犯评估方面优于T1-FSE 序列成像，提示它可能是一种更理想的CS非入侵评价成像技术。

综上所述，占据垂体微腺瘤44%的激素分泌型微腺瘤，带来一系列的激素相关性闭经、溢乳、不孕不育、阳痿、性功能减退、乳房发育等临床不适症状，是垂体微腺瘤中临床表现最为复杂，临床预后转归各异的一类疾病。局限和困境，往往解决自对关键细节的提取和判读，三维可变翻转角快速自旋回波成像（3D-Vista、Cube、SPACE）在垂体扫描的技术优化对于激素分泌型微腺瘤具有良好的应用前景，同时也将为研究垂体腺瘤侵犯CS 的肿瘤边缘提供新的方法。技术升级有望为临床提供更为精细、量化的关键信息，减少不确定性、提升患者获益，因此，新技术的探讨有望对泌乳素型微腺瘤的内科治疗及外科干预提供更精确的临床诊断证据及评估能力。