颞叶癫痫视空间工作记忆障碍皮质形态学研究进展☆

黄书蕾 于云莉

癫痫（epilepsy）为一种中枢神经系统疾病[1]。其中患病率最高的是颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）[2-3]。 患者的多种认知功能受损，且记忆力损害最明显[4]。近年研究发现，TLE患者存在视空间工作记忆（visuo-spatial working memory，VSWM）障碍，使其日常生活能力受到干扰，但对VSWM损害的机制有待进一步研究[5-6]。MRI技术研究伴认知功能障碍的TLE[7]，发现其与大脑皮质的形态学变化关系密切[8]。基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形态学分析（surface-based morphometry，SBM）是常用的两种形态学分析方法，可对体素空间中灰质体积、白质体积、灰质密度等指标和皮层空间中皮质厚度、皮质表面积、脑沟深度、分形维度等指标进行分析[9]。这些方法有助于TLE患者VSWM障碍的进一步探讨，致病机理的进一步研究，以及为临床治疗提供新的依据及方向。本文就TLE患者VSWM障碍、TLE皮质形态学的改变以及皮质形态学分析方法的应用进行综述。

1 颞叶癫痫对认知功能的影响

作为人类最基础心理过程之一的认知，包括一系列知识获取、信息加工后认识、知晓的过程[10]。其中记忆是认知的基础，包含对事物的识记、保存和再认。记忆功能涉及脑内颞叶及边缘系统，颞叶与听、嗅觉、学习、记忆、情感等密切相关。源自颞叶的TLE最常见，常使多种认知功能受到损害[4]。认知功能影响着人类活动的各个方面，而记忆作为一项高级的认知功能，我们还知之甚少，因此记忆一直是广大研究者的兴趣所在。

2 视空间工作记忆的定义及评估方法

2.1 视空间工作记忆的定义 工作记忆（working memory，WM）是记忆的子系统，相较于注重强调信息短暂存贮的短时记忆，是推理、判断、思维等高级认知活动的基础[11]。BADDELEY[12]认为WM包含一个中央执行系统，视空间模板、语音环路两个子系统及一个情景缓冲系器，每一部分都有其各自的功能。视觉空间模板主要处理直接和间接进入空间信息。简言之就是回答一个事物 “是什么”，“在哪儿”的问题。VSWM的损害对感知物体表征、物体定位、路径的学习、空间导航等都存在一定影响，导致日常行为及社会认知的障碍。

2.2 视空间工作记忆的评估方法 目前较常用于测试VSWM的神经心理学测试包括：①Rey-Osterrieth复杂图形测验[13]；②画钟试验[13]；③n-back试验。Rey复杂图形测验：要求受试者复制一个复杂的几何图形，然后立即画出和30 min按记忆再次画出图形（延迟调用）。该方法应用于评估不同的认知功能，包括视空间处理、视觉记忆、问题解决、计划和视觉运动调节[14]，在一些针对VSWM的研究中有广泛的应用[15]，画钟试验为常见、快速且易于应用的神经心理学的一种工具。其测试的范围暗含了语言理解、执行功能、数字知识、注意力，此外还有视觉空间能力和语言短期记忆等在内的一系列从属于认知的多个领域[16]。“nback试验”：通过对比受试者刚出现的刺激与之前第n个刺激任务，分别测试对于视觉、空间信息的加工[17]。该试验是工作最常用的方法之一，也常应用于VSWM的研究[18]。以上评估可较系统全面的评价癫痫组及对照组VSWM水平，从而得到相对客观、科学的结论。

3 颞叶癫痫视空间工作记忆障碍及皮质形态学变化的研究现状

3.1 颞叶癫痫视空间工作记忆障碍的研究现状 工作记忆主要与前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）有关[19]，而存在于颞叶内侧（medial temporal lobe，MTL）的海马对于长期记忆起着关键作用这一结论也广为人知[20]。以往观点认为，TLE会损害长期记忆的形成和储存，而不会影响工作记忆。然而，随着研究的不断深入，颞叶癫痫导致工作记忆的损害被越来越多的研究所证明。STRETTON等[21]基于功能磁共振（functional MRI，fMRI）研究了 TLE 患者的VSWM，对38例单侧海马硬化患者与15例健康被试在“n-back”试验中WM脑网络活动进行比较。研究显示，与对照组相比，左侧和右侧海马硬化组的WM均出现受损情况。同样，TALLARITA等[6]的研究发现TLE不影响非记忆性视空间功能，但明显损害视空间工作记忆和学习。而为解释WM受损这一结果，有研究应用颅内电生理方法直接从额颞位点对人类执行VSWM任务进行记录，发现动态的、双向的MTL和PFC之间的交流是构成日常工作记忆的基础[5]。

WM相关解剖结构也是关注焦点，有研究表明工作记忆涉及双侧额-顶叶网络系统（frontoparietal network，FPN）[18]。左额-顶网络与语言任务更多相关，而右侧额-顶网络则涉及了包括认知流程性、工作记忆、抑制、计划、抽象推理等认知控制过程[22]。额-顶叶网络系统主要包括背外侧前额叶、背侧额叶、颞中回、扣带回、项内沟、顶上小叶、楔前叶等区域[23]。此外，在处于 VSWM任务状态下，fMRI提示双侧额下回、右侧背外侧前额叶、顶叶、岛叶活动增强[24]。可见，VSWM涉及多个区域，除了MTL和PFC以外，顶叶在VSWM中也有着重要作用，STRETTON等[21]发现TLE组在单项目和多项目WM时右上顶叶活动减弱。LV等[25]对被试者VSWM脑网络空间分布及功能连接的组间比较。研究发现，额叶中的额上回、额中回，此外包括顶上小叶与VSWM密切相关。综上所述，TLE会导致工作记忆的损害，其中也包括VSWM的损害。VSWM涉及了包括额、颞、顶叶等多个脑区，且这些脑区是相互联系的。VSWM损害的TLE患者存在多个脑区活动的改变。

3.2 颞叶癫痫的皮质形态学研究现况 人脑的高级神经中枢为大脑灰质，与认知、记忆及语言能力等密切相关。随着大脑的发育、成熟及老化，大脑皮质的形态学指标会发生特定模式的变化，比如皮质厚度的改变[26-27]。不仅如此，一些病理性变化，例如中枢神经系统的病变，也会导致一些区域的皮质形态学异常[28]。研究表明，TLE患者存在颞叶灰质结构改变。崔婧轩等[29]对71例TLE患者进行了全脑皮质厚度分析发现，相较于正常对照组，癫痫组均有部分颞叶及其外脑区皮质厚度增厚。WHELAN等[30]的研究结果显示，对比健康对照组，单侧的内侧颞叶癫痫（mesialtemporal lobe epilepsy with，MTLE）患者皮质厚度均表现出现双侧大脑半球多个区域变薄。此外，GALOVIC等[31]得出，左侧TLE患者左侧楔前叶、舌回、梭状回及颞上回等多个区域均出现皮质变薄，且进行性发展。除了皮质厚度以外，其他的大脑皮质形态学特征，如皮质表面积、体积和平均曲率、折叠度被也发现与TLE的发病有关。赖春任等[32]研究表明，在同侧近中叶和前颞叶亚区皮质表面积不对称减少，双侧岛叶平均曲率异常，皮质整体变薄和灰质体积丢失。VOETS等[33]研究显示，TLE患者海马旁、颞叶、岛叶和额叶皮质折叠度增加，其中左侧TLE患者皮质折叠度在致痫灶的同侧增加，而右侧TLE患者双侧皮质褶皱程度均有增加。综上，现有研究证明，TLE患者存在包括皮质厚度、体积、表面积、平均曲率、折叠度等多项皮质形态学的变化，且皮质厚度呈进行性改变。

3.3 VBM及SBM在皮质结构研究中的应用 近年来，影像学分析技术在临床中的广泛应用能够发现常规MRI平扫难以发现的细微的结构改变，可在活体上检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异，进行精确的形态学研究。在结构磁共振（structural MRI，sMRI）分析中，包括多种形态测量方法，VBM及SBM是其中最为常用类型。

VBM是一种基于体素空间对sMRI进行分析的方法。其将sMRI分割为灰质、白质、脑脊液，并配准到标准脑模板空间，随后进行灰质体积、密度，白质体积、密度，颅内总体积等指标的计算，最后根据实验设计对上述指标进行统计分析[9]。目前VBM多用于对灰质体积的计算，在此基础上FUJISAO等[34]探讨了MTLE各亚型MRI灰质体积与发作间期脑电图源图的相关性，发现了不同亚型MTLE患者的病理生理机制不同。另外，也有研究者运用VBM检测分析MTLE合并海马硬化的儿童灰质体积异常区域，以此对儿童MTLE并海马硬化进行分类。此外，该方法在帕金森病[35]、阿尔兹海默病[36]，及除神经系统以外，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合症[37]、重度抑郁障碍[38]等多种类型疾病研究中均广泛应用[39]。

SBM是在皮质空间对sMRI进行分析的方法，此方法在对sMRI进行灰白质分割后映射到皮质空间，完成皮质重建；随后计算皮质厚度、面积、曲率等皮质常规指标和分形维度、脑沟深度、局部回指数等复杂指标，最后基于具体的实验设计对上述指标进行统计分析[35]。在GALOVIC等[40]研究中，SBM被用于对行手术治疗的TLE患者及正常对照组皮质厚度进行分析及比较，评估癫痫手术是否能成功终止进行性皮质变薄，该研究发现，那些术后癫痫发作者在手术后有小范围的持续加速变薄。因此认为，成功的癫痫手术可以防止TLE中观察到的进行性皮质萎缩，并可能具有潜在的神经保护作用。不仅如此，SBM同样在多种神经系统疾病皮质结构的研究中也得到较为充分的应用。

4 总结与展望

TLE是最常见的局灶性癫痫，易出现认知功能受损，其中以记忆功能的缺损尤为明显。VSWM属于记忆中工作记忆的一部分，并且在其中占有重要地位。传统观点认为TLE损害长期记忆，而不影响工作记忆，但近年来的研究表明TLE对于工作记忆包括VSWM存在一定的影响。目前研究表明颞叶癫痫患者存在灰质结构改变，包括灰质体积、皮质厚度、平均曲率等，其中实验结果显示皮质厚度变薄的占多数，甚至是进行性变薄，灰质体积的减小以及曲率的改变也在部分研究中被发现。目前对于颞叶癫痫对VSWM的研究报告较少，有关VSWM的研究仍处于初步阶段，对于VSWM损害的发病机制并不清楚。当前大脑皮质结构检测广泛运用，随着影像学技术的发展，运用这些新的结构影像学技术可发现更为细微的改变，这些细微的结构变化是否与VSWM损害存在一定相关性，能否为VSWM损害提供病理生理学依据的同时早期发现TLE患者VSWM障碍，提供治疗干预靶点，从而提高TLE患者生活质量。