阿片类药物引起的便秘病理机制及治疗进展

王玥 综述 蒋葵 审校

疼痛是癌症患者的常见临床并发症。据研究统计，癌症患者在治疗期间疼痛发病率为59%，治疗后疼痛发病率为33%，晚期癌症患者疼痛发病率为69%[1]。阿片类药物是治疗癌症患者慢性疼痛的主要方法，其引起的肠功能障碍（opioid-induced bowel dysfunction，OIBD）是长期治疗中常见的并发症，主要原因是阿片类药物通过结合胃肠道阿片受体影响胃肠道的感觉运动功能，增加非推进性收缩，减少胃肠道水和电解质分泌，抑制胃肠道的运输功能，增加液体吸收，从而产生如便秘、胃食管反流疾病、恶心、呕吐、腹胀和腹痛等胃肠道功能障碍症状。其中阿片类药物引起的便秘（opioid-induced constipation，OIC）是肠功能障碍最常见的症状，60%～90%使用了阿片类药物的癌症患者出现便秘的症状[2]。由阿片类药物所导致的便秘会影响患者的生存质量，导致其选择停用或减少阿片类药物的使用剂量来改善便秘症状，但这会降低镇痛效果。目前临床上可用于治疗阿片类药物引起的便秘的药物包括泻药、促分泌剂、促动力药和阿片受体拮抗剂。然而，泻药的有效性通常有限，会产生胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻、腹痛），并且不能解决阿片类药物引起便秘。阿片受体拮抗剂虽能减弱阿片类药物的胃肠道效应缓解便秘，但其可能因跨越血脑屏障而抵消阿片类药物的镇痛作用。目前的研究推荐使用一种更具针对性的μ-阿片受体拮抗剂治疗OIC，其可以阻断外周阿片受体的作用且不进入血脑屏障，从而不影响阿片类药物的中枢镇痛作用。本文对OIC 的定义、病理机制及治疗进展情况作一综述，以期为临床医师更好地鉴别此疾病，并为OIC 患者提供最优化的治疗方案。

1 OIC 的定义及诊断标准

在2016年以前，对OIC 尚无统一的定义，目前功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准对OIC 的定义：1）在开始或者增加阿片类药物治疗后出现的新的或者加重的便秘症状，至少符合下列的两项诊断标准：25%的排便费力；25%的粪便干硬；25%的排便不尽感；25%的肛门直肠阻塞感；25%需要人工辅助排便；自发性排便<3 次/周。2）不使用泻药很少出现稀便。OIC 的一致定义：以基线排便习惯为标准，使用阿片类药物治疗后排便习惯所出现的改变，其特征为以下任何一种：排便频率降低、排便困难的发展或恶化、直肠排空不全或粪块变坚硬。上述定义不仅包括粪便频率的变化，还包括粪便稠度和排便困难的变化[3]。传统观念认为，阿片类药物引起的便秘是单一性疾病，事实上与其他类型的便秘一样，其很可能代表一组异质性的疾病。如约15%的患者在开始使用阿片药物之前就有便秘症状，使用了阿片药物可能会加重先前存在的便秘症状，被称为阿片类药物加剧的便秘。因此，在阿片类药物加剧便秘的患者中，便秘可能来源于多种原因，如慢传输便秘、直肠排空障碍，以及由非阿片类药物引起的继发性便秘。罗马Ⅳ诊断标准对OIC 的定义所强调的、使用阿片药物和出现便秘的因果关系及时间关联性显得十分重要。目前OIC 分为阿片类引起的便秘和阿片类药物加重的便秘两种类型，这种区别可能对治疗方案的选择有显著的影响[4]。

2 阿片类药物引起便秘的病理机制

2.1 阿片类药物通过降低胃肠道兴奋性抑制胃肠道功能

阿片受体及其配体对胃肠道的功能有重要的影响，阿片受体是一种G 蛋白偶联受体，主要分为μ、δ、κ 三种亚型。这三种受体广泛分布于整个胃肠道中，动物研究数据表明μ、κ 受体主要分布在胃部和近端结肠[5]，其中μ 受体被认为是影响胃肠道功能最重要的受体，免疫组织化学检验数据表明μ 受体位于黏膜下和肌间神经元的细胞膜上，阿片类药物主要作用于μ 受体[6]。一般情况下，外源性或内源性阿片类物质激动剂与阿片受体的结合激活了一条特定的GPCR 信号转导通路[7]，当阿片受体激动剂与μ、δ 受体结合时，阿片受体发生构象改变，激活Gi/Go 亚基，突触前神经末梢上的钙离子通道将会被关闭，从而减少环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和神经递质的释放。此外，其在突触后打开钾离子通道，导致神经元超极化，突触后神经元受到抑制，从而降低胃肠道兴奋性[4]。

2.2 阿片类药物对胃肠道分泌和吸收功能的影响

阿片类药物与胃肠道黏膜下层分泌神经元上的μ 和δ 受体结合，导致黏膜下分泌运动神经元受到抑制[6]，抑制乙酰胆碱和血管活性肠肽的释放，导致水和电解质分泌减少，μ-阿片受体的激活导致胃肠道环状肌层产生更强和更频繁的非推进性收缩，从而增强液体吸收并通过作用于肌间神经丛、黏膜下层、绒毛和隐窝的μ 受体，间接介导释放作用于α2肾上腺素受体的去甲肾上腺素，从而拮抗肠细胞的分泌[8]。此外，纵向肌肉推进收缩的减少增强了腔内液体的再吸收，加剧了粪便变硬、变干的趋势[7]。

2.3 阿片类药物抑制胃肠道的运动

胃肠运动依赖于兴奋性和抑制性神经递质之间的平衡，这些神经递质主要由肌间神经元释放，兴奋性运动神经元释放乙酰胆碱和速激肽（如P 物质），引起纵向平滑肌收缩。抑制性运动神经元通过产生一氧化氮和血管活性肠肽诱导平滑肌松弛[8]。阿片类药物抑制兴奋性神经递质的释放使正常推进活动减少。在结肠中，由于内在神经系统局部反射依赖于机械感受器的激活，粪便体积的减少会对运动产生负作用，从而导致粪块传输时间增加。

2.4 阿片类药物对胃肠括约肌的影响

阿片类药物能够通过抑制骶神经节前神经元释放神经递质，降低直肠-肛门抑制反射的敏感性，并增加肛门内括约肌张力导致直肠排空困难[9]。

3 传统治疗OIC 的方法

3.1 非药物治疗

传统的非药物治疗OIC 的方法是改善患者的生活方式。如增加纤维摄入，增加液体摄入量以及增强运动促进肠蠕动。纤维是一种难以消化的有机聚合物，其可以携带水分增加粪便量，有研究表明增加可溶性纤维的摄入可改善患者的便秘情况[10]。值得注意的是在增加纤维摄入的同时，需要摄取足够的水。若无足够的水，纤维可能会加重便秘。因此，对于癌症等晚期疾病患者，经常存在体液不足的情况，这类患者增加纤维的摄入未必能取得良好的疗效。

3.2 药物治疗

3.2.1 泻药治疗 刺激性泻药如番泻叶、比沙可啶通过直接刺激黏膜或肌间神经丛，触发高振幅的蠕动收缩，并通过抑制水的重吸收来增加肠动力[11]。但其严重的不良反应如腹部绞痛，电解质紊乱限制了使用。其他含有蒽醌类物质的刺激性泻药如大黄、决明子等通过刺激肠管收缩以及刺激肠道分泌水和电解质，使肠道内容物易于排出，但大黄导泻作用强，口服可能对肠道造成刺激甚至损害[12]。此外还有研究表明大黄蒽醌类成分具有一定的肝肾毒性，不适合老年及体质弱的患者[13-14]。芦荟中含有芦荟大黄叶苷，其在大肠中被氧化为芦荟大黄叶素，进而发挥刺激性泻药作用。但长期服用易形成依赖性，使便秘情况加重[15]。渗透性泻药如乳果糖、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）通过减少离子和分子的吸收，产生渗透梯度，增加水分向管腔的被动运输，使粪便含水量增加，使粪便变软。Jarzebicka 等[16]报道的一项随机对照试验比较了PEG 和乳果糖的临床效果及耐受性，此研究发现PEG 与乳果糖相比疗效更好且不良反应少。美国胃肠病协会（AGA）推荐将泻药作为治疗OIC 的一线药物。

3.2.2 大便软化剂 大便软化剂如多库酯钠，通过降低表面张力使水更容易渗透进入粪便，从而改善大便的硬度，并有助于排便[17]，此外还有证据表明大便软化剂还可以促进肠道分泌[18]。但Tarumi 等[19]研究发现在使用番泻叶基础上增加使用大便软化剂组与仅使用番泻叶相比并未显著提高疗效。

3.2.3 灌肠制剂 灌肠制剂如开塞露，其主要成分为甘油和山梨醇，具有高渗作用。可以促进局部肠道分泌液体从而软化大便，也可以促进胃肠道蠕动，刺激排便反应从而起到促进大便排出，缓解便秘症状的作用[20]。开塞露虽为一种通便常用制剂，但目前鲜见文献报道其在OIC 中的作用。

4 新兴治疗OIC 的方法

4.1 氯离子通道激动剂

鲁比前列酮是一类前列腺素E1 代谢产物衍生的一种双环脂肪酸化合物，其选择性激活肠上皮细胞顶膜的2 型氯通道，增加肠腔中氯液的分泌，增强肠道蠕动，从而增加排便[21]。针对非癌性患者的三项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期关键性研究中，1 159 例使用过阿片类药物的患者在为期3 周的筛选期后，按1∶1 的比例随机分为接受鲁比前列酮24 μg 每天2次（BID）组和安慰剂BID 组治疗12 周。与安慰剂组相比，鲁比前列酮组自发性排便显著增加（P<0.001)。鲁比前列酮治疗组中30.9%的患者出现了不良反应，最常见的不良反应为恶心（13.4%～18.1%）、腹泻（1.2%～13.9%）和腹痛（4.7%～5.6%），而安慰剂组为20.7%[22]。此外有研究[23]发现鲁比前列酮并不影响阿片类药物的镇痛效果。综合分析表明鲁比前列酮可以在不影响阿片类药物镇痛的基础上改善非癌痛患者的便秘情况。2013年鲁比前列酮24 μg BID 被美国食品药品监督管理局（FDA）推荐治疗非癌性疼痛患者OIC。遗憾的是尚无公开的资料表明鲁比前列酮在癌症相关便秘中的应用，也无数据将鲁比前列酮与其他泻药进行比较。

4.2 外周阿片受体拮抗剂

外周性μ-阿片受体拮抗剂（peripheral μ-opioid receptor antagonist，PAMORA）已成为治疗OIC 的一种药物选择。该药作用于肠道的μ 阿片类受体，不穿过血脑屏障，不作用于中枢神经的阿片受体从而不影响阿片类药物的中枢镇痛作用[24]。

4.2.1 爱维莫潘 爱维莫潘（Alvimopan）是一种口服给药的μ 阿片受体拮抗剂，用于治疗阿片类药物引起的肠功能障碍的研究正在进行，其在临床剂量下不会穿过血脑屏障，也不会逆转阿片类药物的镇痛作用或引起阿片类药物的戒断症状。一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了爱维莫潘和安慰剂在至少使用30天阿片类药物治疗的非癌痛成年患者中治疗OIC 的效果[25]。爱维莫潘组（0.5 mg，每天2 次）治疗6 周与安慰剂组（1 mg，每天1 次）治疗6 周相比，自发性排便率显著增加（ P <0.001），56%接受了爱维莫潘的患者愿意使用该药物继续治疗，而安慰剂组仅有34%患者愿意继续治疗。最常见的不良反应是腹痛、恶心和腹泻，接受爱维莫潘治疗的患者中5%出现了导致治疗中断的不良反应，而安慰剂组为3%，该研究认为与安慰剂相比，爱维莫潘能显著改善由阿片类药物引起的便秘且不良反应与安慰剂相似。但Delaney 等[26]研究发现爱维莫潘会产生严重的心血管不良反应。目前FDA 仅批准使用爱维莫潘预防节段性胃肠切除术后肠梗阻，并未批准将其作为OIC 的药物治疗方法。临床数据显示爱维莫潘能显著缩短胃肠切除术后患者住院时间[27]。

4.2.2 羟考酮和纳洛酮联合缓释剂 羟考酮-纳洛酮联合缓释剂被批准用于治疗严重疼痛，阿片拮抗剂纳洛酮通过阻断羟考酮对于肠道μ 阿片受体上的作用进而治疗OIC[28]。口服纳洛酮的全身生物利用度小于3%，由于其在肝脏中首过代谢率较高，可以选择性阻断肠道μ 阿片受体而不影响羟考酮的中枢镇痛效果[29]。多项随机安慰剂对照试验表明，与单独使用羟考酮相比，羟考酮纳洛酮联合缓释剂在维持肠道功能方面优于单用羟考酮，且不影响羟考酮的镇痛效果，具有较少不良反应[30-32]，与单独使用羟考酮相比，这种治疗方法成本较高。

4.2.3 Naloxegol Naloxegol 是μ-阿片受体拮抗剂纳洛酮的聚乙二醇化衍生物，聚乙二醇使该化合物成为P-糖蛋白转运蛋白的底物，降低其被动渗透性，从而限制naloxegol 穿越血脑屏障的能力[33-34]。两项Ⅲ期双盲随机对照试验中比较了naloxegol 和安慰剂治疗OIC 的效果，研究发现在12 周的治疗中，naloxegol 治疗的44.4% 患者有反应，而安慰剂组为29.4%[35]。FDA 和欧洲药品管理局（EMA）已批准将naloxegol 用于治疗OIC。

4.2.4 甲基纳曲酮 甲基纳曲酮是纳曲酮的季铵衍生物，N-甲基由于其极性和低脂溶性限制了其跨越血脑屏障的能力，因此甲基纳曲酮能作用于外周μ 阿片受体且不影响阿片药物的中枢镇痛作用。皮下注射甲基纳曲酮于2008年被批准用于治疗晚期（恶性）疾病患者的OIC，并在2015年用于治疗成人慢性非癌性疼痛的OIC。一项Ⅲ期双盲安慰剂对照研究发现，与安慰剂相比，甲基纳曲酮能显著改善慢性非癌性疼痛患者的OIC[36]。Chamberlain 等[37]的研究证实了甲基纳曲酮对于晚期恶性疾病患者改善OIC 的作用。最常观察到的不良反应是恶心和腹痛，但总体耐受性良好。有报道显示使用甲基纳曲酮治疗可以引起胃肠道穿孔[38]。如腹腔内恶性肿瘤、胃肠道狭窄或既往有胃肠穿孔病史的患者应谨慎使用。甲基纳曲酮较其他药物价格相对较高，可能会限制其使用。

4.2.5 纳地美定 纳地美定（naldemedine）是最新研究的口服外周μ 阿片受体阻滞剂，经FDA 批准用于治疗成人OIC，两次随机双盲安慰剂对照试验评估了纳地美定与安慰剂治疗OIC 的效果，547 例使用阿片类药物超过1 个月的患者1∶1 随机分为纳地美定组和安慰剂组，12 周治疗后观察到第1 次（COMPOSE-1）研究中，纳地美定组患者反应率为47.6%（130/273），而安慰剂组仅为34.6%（94/272），差异率为13%。第2 次（COMPOSE-2）研究中，纳地美定组患者反应率为52.5%（145/276)，安慰剂组为33.6%（92/274），差异率为18.9%[39]。试验观察到纳地美定组不良反应发生率与安慰剂组相似（49%vs. 45%），最常见的不良反应是腹泻、恶心、腹痛。一项评估纳地美定效果与安全性的Meta 分析表明，纳地美定可以提高患者自发性排便的次数，OIC 显著缓解[40]。安全性评价显示，纳地美定引起的严重不良事件和常见不良事件的发生率高于安慰剂组。给药亚组分析显示，0.1 mg 纳地美定与0.2 mg 组疗效有显著性差异，0.2 mg 与0.4 mg 组疗效无显著性差异。不同给药亚组之间严重不良事件和常见不良事件的发生率无显著性差异。癌症或非癌症患者亚组分析显示，在癌症患者亚组中，纳地美定治疗组严重不良事件的发生率与安慰剂组相比有显著性差异。

4.3 鸟苷酸环化酶C 激动剂

鸟苷酸环化酶C 激动剂如利那洛肽可以激活细胞内5-三磷酸鸟苷转化为环状单磷酸鸟苷，从而刺激肠液分泌缓解便秘。美国FDA 批准将其作为慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征治疗药物。但目前仍缺少研究证实鸟苷酸环化酶C 激动剂在OIC 中的作用。

4.4 选择性5-羟色胺(5-HT4)受体激动剂

5-HT4受体是在肠神经细胞和平滑肌细胞中表达的G 蛋白偶联蛋白，已有证据显示选择性5-羟色胺（5-HT4）受体激动剂如普芦卡必利可以在胃肠道中通过促进纵向平滑肌收缩，以便肠腔内容物的推进[41]。FDA 已经批准将其用于治疗慢性特发性便秘。一项研究发现普芦卡必利可显著提高胃肠动力，促进排便，可适用于对泻药不敏感的患者，且该药安全性尚可[42]。另外两种对5-HT4受体具有高亲和力和选择性的药物正在开发中：velusetrag（TD-5 108）和ATI-7 505，但目前仍缺少证据证实其在OIC 中的作用。

5 癌症患者OIC 管理

最佳的便秘管理在于预防便秘，自我护理，使用口服药物及直肠通便治疗间找到平衡，便秘管理中预防和自我护理的关键因素包括：养成健康饮食习惯，多食用蔬菜、水果和全谷类食品，多饮水，并限制辛辣、高脂肪或加工食品的摄入，避免过量吸烟；确保患者的隐私和舒适以便其能够正常排便；鼓励患者尝试每天至少2 次排便，通常在饭后30 min，但用力不宜超过5 min；体位辅助，如使用脚蹬抬高脚部以利于施加重力；行动不便的患者，应尽量帮助其排便；在患者能力范围内增加运动；使用阿片类处方药物时预防性治疗便秘。通便药物需要个性化使用，需要考虑到患者的合并症，药物相互作用及药物不良反应。

6 结语

阿片类药物已经成为一种广泛使用的镇痛药物，但其所产生的胃肠道功能障碍不良反应却经常被忽视，尤其是阿片类药物引起的便秘对患者生存质量产生巨大的影响。目前推荐OIC 的治疗药物是泻药、氯离子通道激动剂、PAMORAs，需要进一步研究其他药物对OIC 的疗效旨在改善患者的预后，提高患者生存质量。