非小细胞肺癌脑膜转移的精准诊疗及相关预后因素

路楚凡 周亚竹 田盼盼 综述 梅风君 审校

肺癌是中国发病率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%，是引起脑转移包括脑实质及脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）最常见的实体瘤。约3%～10%的晚期NSCLC 会出现LM，EGFR 突变者发生率更高[1]。多数LM 表现为头痛、颈强直及颅神经受损症征。70%～80%的NSCLC-LM 同时合并脑实质转移[2]，临床症征及影像学不典型，易漏诊，导致治疗不及时，疾病进展。因此，临床出现中枢神经系统（central nervous system，CNS）受损症征时需行腰椎穿刺术明确有无LM。LM 预后极差，积极治疗仅将生存期从6～8 周延长至3～11 个月，约15%的患者可长期生存1年以上[3]。筛选具有积极预后因素的LM 患者，并制定针对性方案可使部分人群受益。本文主要针对NSCLC-LM 精准诊疗及相关预后因素进行综述。

1 诊断

中国LM 专家共识诊断标准：1）具有1 个或多个典型LM 症征；2）有恶性肿瘤病史或神经系统症征出现后发现肿瘤；3）具有1 个或多个辅助检查发现，如颅压升高，脑脊液蛋白升高、糖降低，影像学示脑膜强化，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）存在循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）；4）确诊实验：CSF 细胞学找到癌细胞或CSF 肿瘤标志物阳性；5）排除其他诊断。确诊LM 需同时满足上述5 项条件，如确诊实验阴性，仅需满足其余4 项建议诊断为可能的LM[4]。

1.1 脑脊液

1.1.1 脑脊液细胞学 CSF 细胞学检出癌细胞是LM 诊断的金标准，具有高特异性（100%）、低灵敏度（约50%）。肿瘤恶性程度越高、送检次数越多、留取量越大，阳性率越高。首次送检阳性率为40%～50%，连续2 次可达80%～90%，3 次及以上不能提高检出率[5]，部分多次送检仍不能确诊。

1.1.2 CSF 肿瘤标志物 研究表明[6]，LM 患者的细胞角蛋白19 片段21-1、癌胚抗原在CSF 中浓度远高于血液，如血和CSF 中均为阳性，其阳性及阴性预测值可达100%，对于CSF 细胞学阴性者具有一定提示意义。

1.1.3 CSF 基因检测 少数NSCLC 患者以LM 症状首次就诊，组织病理获取困难。因此，液态活检及二代测序为近年来热点。外周血是最常见的液态活检样本，但血脑屏障（blood brain barrier，BBB）存在使血浆难以检测到脑膜转移灶释放的DNA。CSF ctDNA 在诊断方面优于CSF 细胞学，敏感度更高（70%以上），准确反映颅内基因组情况，成为CSF 细胞学阴性时的补充诊断方法[7]。有研究[8]通过CSF ctDNA 检测到CSF 细胞学阴性者的脑膜转移灶；即使是确诊患者，多次检测得到的CSF 细胞学检出率仍远低于ctDNA检出率。另外，通过CSF ctDNA 指导用药也是LM治疗方向之一，还可监测丰度评估疗效，其变化常早于症征及影像学。

1.2 影像学检查

仅12%～34% 的LM 通过CSF 细胞学阳性确诊[9]，当原发肿瘤明确，CNS 症征典型，而CSF 细胞学阴性者可行影像学检查。癌细胞浸润软脑膜导致的病变信号与邻近CSF 一致，因此CT 及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫难以发现LM，而增强MRI 对脑实质及脑膜病灶较敏感。典型脑转移瘤MRI 可见T1 中低、T2 中高信号肿块，周围水肿，增强有明显强化，而LM 常不表现为占位效应，多为大脑半球、颅神经等部位的线样或结节样强化，增强T1 及FLAIR 序列明显[10]。

1.3 脑膜活检

当CSF 细胞学无法诊断，增强MRI 不典型时可行脑膜活检，但创伤性大，极少应用于临床。

2 治疗

LM 发病率低，大样本研究少，缺乏针对性的治疗指南，需根据病理类型、基因检测、身体状况、既往治疗史等综合评估，制定个体化方案。

2.1 鞘内注射化疗

鞘内注射化疗（intrathecal injection，ITC）为LM相较脑实质转移的特殊治疗手段，因为LM 时癌细胞可在CSF 中流动遍布CNS。ITC 可使药物避开BBB 直接进入CSF，小剂量即达有效浓度，避免全身化疗的不良反应，属局部治疗，常与靶向治疗等联合应用。ITC 可有效缓解症状，促进CSF 细胞学转阴，但不影响总生存期，如仅行ITC 治疗，其中位生存期为7.5 个月，临床反应率约75%[11]。有研究[12]认为经典鞘内注射甲氨蝶呤对血液系统肿瘤LM 效果好，但对NSCLC-LM 仅中度敏感；而培美曲塞等更敏感的药物对晚期多线治疗后的NSCLC-LM 效果更好，且神经毒性反应较轻。

2.2 手术

脑实质转移时颅内转移瘤≤3 个可手术切除。LM 常见于下述情况：1）植入侧脑室化疗泵方便给药；2）脑室腹腔分流术缓解颅高压症状。侧脑室化疗泵可避免反复ITC 引起穿刺点药物过于密集、过程痛苦等负面效应，还可保证药物均衡分布在CSF 中，可频次更多，每次更小剂量，降低神经毒性，但症状性梗阻性脑积水为禁忌。脑积水引起颅高压时，CSF 循环通路受阻，可行脑室腹腔分流术降颅压、缓解症状，但可能导致转移性腹膜癌[13]。

2.3 靶向治疗

亚洲人群约50% NSCLC 存在EGFR 突变，更易出现脑转移，L858R 突变者发生LM 风险较高[14]，对该类人群应用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFRtyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）可有效控制原发及转移瘤，接受EGFR-TKIs 治疗者较未接受者生存期延长，可作为EGFR突变的NSCLC-LM 首选治疗。对于该类药物的种类选择、用药顺序及最佳剂量尚存争议。

CSF 中EGFR-TKIs 浓度会影响预后，不同EGFR-TKIs 透过BBB 能力不同。厄洛替尼和吉非替尼为第一代EGFR-TKIs，对EGFR 突变的NSCLC 疗效佳，厄洛替尼更易透过BBB，CSF 细胞学转阴率更高，一般给药剂量为150 mg/d。有研究尝试增大剂量提高CSF 药物浓度，结果不能延长患者生存期，反而增加不良反应，不建议大剂量应用；埃克替尼对NSCLC-LM 也有一定疗效，不良反应发生率相对较低。第二代EGFR-TKIs 阿法替尼在临床试验中显示出较第一代的优越性[15]。

尽管EGFR-TKIs 初始效果好，但通常治疗约1年会发生耐药，最常见的机制为T790M 突变。由于LM 多发生在NSCLC 终末期，患者多为获得性的第一、二代EGFR-TKIs 耐药，即使颅外发生T790M 的二次突变，颅内常因第一、二代药物BBB 透过率低，保持与原发肺组织EGFR 敏感突变较高的一致性[16]，即血EGFR 突变多为阴性，但CSF 仍为阳性。有研究[17]提示，这可能是BBB 的存在使脑膜转移灶释放的ctDNA 片段较难入血，且外周血中大量正常组织来源的游离DNA 使ctDNA 占比缩小，因此可对CSF再次基因检测更换第三代EGFR-TKIs，如奥希替尼延长生存时间，其能有效透过BBB，可作为EGFR 突变NSCLC 的一线治疗及第一、二代EGFR-TKIs 治疗后疾病进展的二线治疗，首选剂量为80 mg/d。有研究[18]认为，当剂量增加至160 mg/d 对症状较严重的NSCLC-LM 疗效更为显著，客观缓解率为41%，中位总生存期为11 个月，中位无进展生存期为8.6 个月，不良反应会相对增加，但是可控。

约5% 的NSCLC-LM 为ALK 突变。第一代克唑替尼是一种针对性的酪氨酸激酶抑制剂，单用疗效较差，需联合放疗或ITC 等。第二代阿来替尼、布加替尼及第三代劳拉替尼更易透过BBB，可作为首选或第一代失败后应用。有研究[19]显示，劳拉替尼的颅内客观应答率可达73%[20]。对于存在KRAS、MET 等不常见突变的NSCLC 采用靶向治疗具有一定疗效，但合并LM 时不能完全确定。

2.4 放疗

放疗可以改善症征，缓解疼痛；缩小颅内病灶；解除CSF 循环通路梗阻；增敏CSF 中靶向药物浓度，但可能会导致一过性脑水肿，故应用前需控制颅压。对于脑实质转移的NSCLC 患者，放疗常是首选手段；LM 一般应全脑全脊髓放疗，但必要性尚未统一，因为随着CSF 流动，即使全脑放疗也无法完全清除病灶，对总生存期的影响尚需研究[21]。

2.5 全身化疗

传统化疗药物透过BBB 较为困难，CSF 浓度低，效果一般。无基因突变的LM 在体质允许时选用原发肿瘤敏感的药物，控制原发及转移灶，对整体有益，属首选方案，常与其他方法联用。一线药物为培美曲塞，虽然CSF 检测到的培美曲塞浓度较低，但脑转移瘤者仍可受益[22]。研究表明[23]，未发生脑转移的NSCLC患者应用培美曲塞较其他方案发生脑转移的概率低，而发生脑转移的NSCLC 患者应用培美曲塞较未应用者生存期延长。另外，替莫唑胺耐受性好，但相对治疗价值小。

2.6 抗血管生成药物

贝伐珠单抗、恩度及安罗替尼对脑实质转移及LM 具有一定作用，但颅内出血是相对禁忌。研究表明[24]，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的CSF 渗透率大于单用厄洛替尼，但耐药后能否联合其他化疗或更换高级别靶向药物尚需探索。

2.7 免疫治疗

程序性细胞死亡受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）/程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂是NSCLC 的二线治疗，但针对LM 疗效尚未统一。对于CSF 中的PD-1，PD-L1 是否表达及表达程度能否作为治疗依据，可能成为未来的研究方向。

2.8 对症姑息治疗

对无法耐受综合治疗的患者可给予对症治疗，目的在于缓解症状，减轻痛苦。包括脱水降颅压、减轻水肿、止痛、抗癫痫、防止血栓形成和康复锻炼等。

3 预后因素分析

影响LM 预后因素众多，包括年龄、基因突变情况、卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、临床症征、CSF 参数及治疗方法等，各研究结果存在差异，亟需多中心、大数据临床研究证实。

有研究[25]认为，年龄是影响预后的因素之一，年龄＜55 岁的患者生存期更长。非吸烟、腺癌、存在EGFR 突变者更易发生LM。NSCLC 与LM 同时确诊是较好的预后因素，LM 同时合并脑实质转移预后较差。

KPS＞70 分的患者更易耐受全身化疗、放疗等，是独立的有利的预后因素[26]。有研究[27]认为无神经功能障碍是预后良好的指标。NSCLC-LM 患者脑脊液常规可出现白细胞增多、蛋白升高、糖降低等非特异表现，提示预后不良，但多数研究认为差异无统计学意义[28]。影像学阳性对预后的影响尚需研究，有研究[29]提出，MRI 阴性者预后未必优于MRI 阳性者。

关于治疗方法的预后尚无共识。有研究[11]认为，ITC 是针对LM 的有效方法，未行ITC 是预后不良因素；EGFR 突变的患者应用EGFR-TKIs 治疗预后较好。部分研究指出行全脑放疗可延长生存期，但会加重骨髓抑制及神经系统缺损。全身化疗被部分学者认为是LM 预后良好的因素之一，患者接受培美曲塞化疗后不仅治疗LM，且控制颅外病灶[22]；但由于化疗药物在CSF 中浓度有限，也可能无改善。抗血管生成药研究较少，有研究[27]表明贝伐珠单抗可缓解症状。另外，单一治疗、联合治疗及对症治疗预后存在差异，联合应用EGFR-TKIs、放疗及ITC 预后明显优于单一治疗手段[30]。

总之，目前关于LM 的预后因素尚无定论，各研究结论不尽相同，但可以实验性筛选具有普遍认可积极预后因素的人群精准治疗，如对预后相对较好（KPS 评分高、神经功能缺损少、全身肿瘤负荷小）的LM 患者给予ITC 联合靶向治疗、全身化疗等，对存在预后不良因素（KPS 评分低、神经功能缺损严重、肿瘤广泛）的患者给予姑息治疗。

4 结语与展望

近年来，随着检查技术和治疗手段的不断进步，LM 的发病率及检出率逐渐提高，为开展前瞻性、多中心研究提供可能。CSF 作为液态活检标本进行ctDNA 检测是近年新开展的诊断方法，并可指导治疗方向。在精准医疗背景下，临床上要求不断探究疗效好、不良反应小的治疗手段，以及制定规范个体化的治疗方案，从而改善患者预后。