中医汗法现代生理病理基础及临床意义探讨

肖党生 杨介钻 方 辉

浙江大学医学院附属第一医院 浙江 杭州 310003

汗法是中医治疗八法之首。“其有邪者，渍形以为汗，其在皮者，汗而发之”（《素问·阴阳应象大论》）；“三阳经络皆受其病，而未入于脏者，故可用汗而已”（《素问·热论》）；“体若燔炭，汗出而散”（《素问·生气通天论》）。汉代张仲景的《伤寒杂病论》首方桂枝汤是汗法代表方，此方煎服法中论述发汗方法和禁忌。《伤寒杂病论》还专节论述发汗与不可发汗等事项。历代医家非常重视汗法在疾病治疗中的作用，清代医家程国彭在《医学心悟》中将汗法列为第一治则。现代临床医学仅将发汗看作令人不适的症状，很少将汗法列为治疗中的重要原则和方法[1]。我们在构建新型细胞和人体代谢模式图过程中发现，发汗过程是生命体内气化过程的最后步骤，影响生命体内的代谢通路，涉及疾病的病理变化，是治疗疾病（包括感染性疾病）的重要原则和手段[2-3]。在此，借助新型细胞和人体代谢模式图探讨汗法在疾病治疗中的生理病理基础。

1 水热排泄过程是细胞内代谢骨架中的终点过程，也是推动细胞内气化过程的原动力

传统中医理论和现代医学研究成果的融合可以构建有别于细胞模型和人体解剖模型的新型细胞代谢模式图。在这个模式图中，能量物质的氧化过程是细胞内气化过程的生理基础[4]。单糖、氨基酸和脂肪酸等能量物质是细胞内氧化代谢过程的起点。糖酵解、β氧化、脱氨基过程、三羧酸循环、氧化磷酸化和鸟氨酸循环构成细胞内的代谢骨架[5]。细胞内几乎所有有机物都会进入代谢骨架而被氧化成代谢终产物，并释放热能。小分子的能量物质、神经递质、炎性介质等可以经过简单代谢后直接进入代谢骨架进行氧化代谢[6]；蛋白质、细胞因子和核酸等需要先降解形成单体后进入代谢骨架氧化降解；细胞器、病毒、死亡或者活体细胞将通过细胞内的自噬过程进行灭活、降解生成能量物质后再进入代谢骨架氧化降解[7]。热能、水、二氧化碳、尿素、尿酸和肌酐是代谢骨架的终端产物。热能推动水液离开反应体系促进了代谢终产物排泄，维持细胞内生化反应顺利进行[8]，使得有机物的氧化过程成为细胞内代谢的总趋势，并成为维持细胞内气机运行的动力所在。这是“水火既济”在细胞中的表现，也预示着主动发汗能够强化细胞中的化气过程，促使有机物氧化，并对有机物合成过程形成竞争性抑制。

2 细胞内的四条基本代谢通路与化气、化阴过程

以代谢骨架为基础，细胞内所有代谢过程可以归纳成为四条代谢通路。①能量物质氧化通路。这条代谢通路由代谢骨架构成，是细胞内气化过程基础。②三磷酸腺苷（ATP）依赖的代谢途径。能量物质在代谢骨架中氧化时合成ATP，ATP将通过ATP依赖的代谢途径水解形成二磷酸腺苷（ADP）或单磷酸腺苷（AMP）和磷酸（Pi），并释放热能，热能推动水液离开细胞，AMP、ADP和Pi回归代谢骨架合成ATP。细胞内ATP依赖的代谢途径包括：细胞膜电位形成；激活胞膜上物质转运蛋白；细胞内肌纤维收缩；蛋白质的磷酸化和去磷酸化；细胞内有机物合成（DNA、RNA和蛋白质等）。细胞膜电位形成及蛋白质磷酸化和去磷酸化是细胞内外信号传导通路形成的基础，也是神经系统调控汗腺分泌的生理基础。这条代谢通路可以调控发汗过程。③有机物合成通路。细胞代谢过程中需要合成酮体、乳酸、趋化因子、类固醇激素、神经递质甚至大分子的蛋白质等物质。这些物质的合成通路起源于代谢骨架，或者利用代谢骨架中的中间产物作为初始底物；在完成生理功能后，这些物质大都归入代谢骨架后氧化成终产物。这形成了细胞内有机物合成与氧化之间的循环与平衡，代谢骨架是这个循环中的核心环节。细胞依赖这条代谢通路实现蛋白质更新、表达细胞标志、发挥细胞生理功能。这条通路中，基因表达过程是核酸和蛋白类有机物合成和释放过程的基础。④细胞分裂通路。细胞内有机物积累到一定数量，尤其DNA及相关蛋白倍增后，细胞将进入分裂状态，生成子代细胞，完成细胞增殖过程。子代细胞死亡后将被其他活体细胞吞噬、降解形成能量物质后进入代谢骨架进行氧化。这条代谢通路是人体内组织细胞更新通路。

所有细胞都具备上述四条代谢通路。第一、第二条通路是将有形物质氧化释放能量的过程，是生命体内化气过程的基础。第三、第四条代谢通路同细胞和生命体生理结构相关，是生命体内化阴过程的基础。不同类型细胞或者同一类型细胞在不同环境中将强化某条代谢通路，使之成为细胞的功能性、标志性代谢通路，细胞随之进入以化气为主或者以化阴为主的代谢状态。汗腺上皮细胞可以强化第一、二条代谢通路，促使汗液分泌和热能散失；中性粒细胞和吞噬细胞等将第一条代谢通路作为功能性代谢通路，吞噬降解入侵的病原微生物和机体内的病理产物；神经细胞、心肌细胞、平滑肌细胞和骨骼肌细胞则以第二条代谢通路作为其标志性代谢通路。这些细胞都表现为化气为主的代谢状态。内分泌细胞、具有内分泌功能的神经细胞、释放炎性介质的炎性细胞、分泌细胞因子的淋巴细胞等是将第三条代谢通路作为功能性代谢通路。处于分裂状态的细胞，如干细胞是将第四条代谢通路作为标志性代谢通路。这些细胞表现为化阴为主的代谢状态。病毒繁殖过程主要依赖细胞内第三、第四条代谢通路，此时细胞内的化阴过程处于主导地位。

3 细胞内水液的排泄过程是促进细胞杀灭病毒的重要因素

今年以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）病毒的爆发流行使得全世界面临共同的公共卫生难题[9]。抗病毒药物研发和疫苗研究是抗击疾病流行的手段之一[10-11]。事实上，细胞为入侵病毒准备了两条通路：繁殖通路和灭活通路。细胞内水热排泄过程的通畅与否决定了病毒是进入繁殖通路或者灭活通路。

COVID-19病毒通过细胞上的血管紧张素-2受体粘附宿主细胞并将病毒脱氧核糖核酸（RNA）注入宿主细胞[12]。病毒RNA侵入细胞内第三、第四条代谢通路后合成自身胞膜蛋白和RNA，自我组装后释放到细胞外。病毒繁殖释放过程属于细胞第四条代谢途径，但需要第一、第二条代谢途径处于饱和或者相对抑制状态，此时未被氧化的能量物质才能进入第三、第四条途径，为病毒繁殖提供物质基础。因此，细胞的化阴通路是病毒的繁殖通路。病毒RNA同细胞内源性RNA有着明显的不同，细胞内存在未完全明了的机制识别病毒RNA并使之降解[13]。病毒先降成核糖和碱基，核糖和碱基都再进入代谢骨架氧化形成终产物并释放热能。这是病毒在细胞内的灭活通路，灭活通路也是细胞内化气通路、氧化通路，细胞将出现发汗现象。人体内有吞噬细胞吞噬病毒，这些细胞一般不会为病毒繁殖提供条件。吞噬细胞降解病毒过程也是将病毒赶入代谢骨架后氧化降解，细胞会出现强化化气和发汗增强的现象。相反，吞噬细胞内代谢骨架达到饱和或者受到抑制时（即化气受阻），水热排泄将出现障碍，病毒灭活降解也将受到抑制，吞噬细胞将成为病毒的储存宿主，为病毒在机体内传播提供条件。由此可见，无论是宿主细胞还是吞噬细胞，强化气化过程、增加水液排泄、开放细胞内的代谢骨架就成为杀灭病毒的重要靶点和治疗方法。国家公布COVID-19治疗指南中的部分方剂就包含发汗药物，如连花清瘟胶囊中的麻黄、广藿香等药物[14]。

4 人体的发汗过程为细胞水热排泄提供环境基础，是促使病理产物排泄的重要通路

人体内代谢过程的总趋势是将能量物质氧化形成代谢终产物，并释放热能，这同细胞内化气过程相一致。人体中的热能将推动水液由足部向头部运行，并形成四个排泄平面[3]：足底平面-水热排泄的初始平面；肾脏平面-水热排泄的主要平面；肺部平面-二氧化碳排泄平面；头顶平面-水热排泄的终末平面。热能推动水液上行也推动能量物质进行全身分配。循环系统和排泄系统的构建（包括汗腺形成）顺从于水热排泄趋势。

头顶部皮肤是水热排泄的最末端。人体内代谢过程增强，水热生成增加，上行趋势更为明显，头颈部皮肤发汗就增强，如剧烈活动后头颈部大量出汗的现象。人体受寒后，细胞氧化过程释放出来的热能首先抵御寒气，水热上行趋势受阻，头颈部发汗减少，水热排泄障碍，形成瘀阻现象。这是太阳病的生理学基础。头颈皮肤发汗减少局限于局部时引起太阳病的提纲证，如头痛、颈肩痛等；也可以进一步传导形成其他器官的水热潴留的现象（显性或者不显性水肿），器官内的细胞代谢将出现相应调整。此时混杂有其他因素就有可能诱发严重的疾病，如新型冠状病毒肺炎。

在新型冠状病毒肺炎发病过程中，水热排泄受阻是疾病形成的初始基础（气分阶段），传导肺部后出现显性或者不显性水肿，肺部细胞代谢通路也随之发生调整，即第一代谢通路受阻，其他代谢通路增强。不同细胞代谢调整后的表现不尽相同，如COVID-19宿主细胞（肺泡上皮细胞）可以形成有利于病毒繁殖的代谢通路；吞噬细胞化气能力下降，降解坏死组织、微生物以及病毒能力下降；淋巴细胞表现为细胞因子、炎症因子、趋化因子合成增强，成为细胞因子风暴形成的代谢基础；呼吸道平滑肌细胞因第二条代谢通路增强而表现频繁收缩和舒张，表现为咳嗽。肺部细胞代谢通路调整后的总趋势是有利于病毒繁殖、传播和炎症反应的形成。病毒入侵后就会借助调整后的代谢状态进行增殖，触发细胞死亡，诱导炎性病变、甚至细胞因子风暴，炎性反应也随之恶化，并形成肺部病理性改变（血分阶段）[15]。上述病情变化也是逐渐由气分向血分、阴分传变过程。

由此，病毒感染是新型冠状病毒肺炎的触发因素，早期气分阶段的水热排泄障碍是起始因素、关键因素，可以长期、反复存在。发汗治疗则畅通机体内水热排泄通路，矫正机体和细胞内代谢失衡，促使细胞开放第一、第二条通路，竞争性抑制第三、第四条通路，和谐化气和化阴之间平衡，推动病毒进入灭活通路，减少病毒复制，使得病程截断于气分阶段。不仅如此，水热排泄通畅也增强吞噬细胞对病毒、趋化因子、细胞因子甚至坏死细胞的吞噬、灭活和氧化降解，清除炎性反应中的病理产物，阻止血分和阴分疾病形成，并为干细胞分裂分化、组织器官修复提供良好环境。这或许是《伤寒论》起首采用桂枝汤的原因所在。

5 总结

总之，热能推动水热排泄过程是生命体内代谢过程的最后步骤。这一步骤受阻会促使细胞化气和化阴过程失衡，并成为疾病形成的重要因素，形成以太阳伤寒为特征的疾病演化过程[16]，发汗就成为临床治疗必然选择。发汗治疗中需要注意：①头顶部皮肤是排泄末端，这个部位出现发汗才能达到治疗目的。②发汗治疗只需做到头顶皮肤有微汗（微汗法），不可大汗。大汗出现表明细胞氧化代谢（化气过程）被过度强化，细胞内存留蛋白质将被过度降解，蛋白更新被过度抑制，严重时触发细胞死亡，即“大汗伤阴”。张仲景喝粥法的目的在于适当补充水分和能量物质，避免伤阴现象的出现。③发汗法适用于太阳伤寒证为基础的病毒感染性肺炎。对于以三阴病为基础的病毒性肺炎就要慎重。三阴病涉及细胞内蛋白更新下降、干细胞分裂分化障碍，此时机体出现损伤后修复能力下降。治疗应以温补肾阳、提高机体抗损伤修复能力为主，发汗则处于次要地位。