结直肠腺瘤发病影响因素的研究进展

乌日嘎，宋晓彪，梁永贵，董帆，牛翻燕，李鹏达，梁志，董振宇，王继军

（1.内蒙古包头市中心医院普外三科，内蒙古包头014040；2.内蒙古科技大学包头医学院中心临床学院，内蒙古包头014040）

结直肠癌是全球范围内发病和病死人数均位居前列的恶性肿瘤之一[1]。近年来，随着生活水平的提高和饮食习惯的改变，我国结直肠癌的发病率呈稳步上升趋势[2]。结直肠癌的发生发展是一个复杂的过程，由许多基因和各种信号通路介导。研究证实，结直肠腺瘤为大多数结直肠癌的前驱病变，正常结直肠组织在经历多个基因变异后，从低级别腺瘤、高级别腺瘤等多个步骤逐渐演变为结直肠癌。了解结直肠腺瘤发生发展相关因素，一定程度干预可以有效降低结直肠腺瘤的发生。充分掌握有关结直肠腺瘤的危险性因素及保护性因素对于预防结直肠癌的发生，降低结直肠癌的病死率具有重要的临床意义。本文结合国内外最新研究，从性别、年龄、家族史、血红蛋白水平、代谢异常、相关疾病、服用相关药物、个人因素、分子标记物、健康生活方式等多个方面来阐述结直肠腺瘤发生的危险因素及保护性因素。

1 结直肠腺瘤发生的危险因素

1.1 性别、年龄

据统计，年龄不仅是结直肠腺瘤发生的重要危险因素[3-20]而且还与腺瘤的形态、大小和恶性潜能有着密切关系。Wu 等[21]发现结直肠腺瘤所占比例随年龄增长而显著增加，并且恶变的概率也随着年龄的增长而显著增加。年龄越大与潜在恶性腺瘤（定义为腺瘤>1 cm，高度不典型增生）呈正相关。随着年龄的增长，老年患者肠道功能障碍和便秘的发病率逐渐上升，肠道更容易受慢性炎症刺激，使黏膜发生病变[22]。结直肠腺瘤的发生与患者的性别有着莫大的关系[5-7,9,17,21,23-28]，男性患者发生率明显高于女性。这是与女性患者雌激素、孕激素浓度高于男性有关。雌激素、孕激素对细胞激素受体有拮抗作用，能够降低女性患病率[22,25]。

1.2 家族史

结直肠腺瘤的发生与遗传家族史有着密切的关联。众多研究证明，患有直系亲属的患者发生结直肠腺瘤风险更高，对于直系亲属患有结直肠腺瘤的患者， 可定期检查结肠镜等辅助检查[5-6,8-9,14,19]。

1.3 血红蛋白

血红蛋白是红细胞内运输氧的特殊蛋白质，由珠蛋白和血红素组成。为了探究血红蛋白水平升高或降低是否与结直肠腺瘤发生风险有关。Shen等[29]发现结直肠腺瘤患者血红蛋白水平高于没有结直肠腺瘤的患者。虽然高血红蛋白水平与结直肠腺瘤之间的联系机制尚不清楚，一个可能的原因是高水平的血红蛋白（一种含铁的金属蛋白）的存在会导致铁诱导的氧化应激和相对抗氧化剂的耗尽促进了肿瘤的发生[25]。

1.4 代谢异常

肥胖与结直肠腺瘤发生发展密切相关[16,21,30-32]。Chae 等[33]发现代谢健康的肥胖个体和代谢异常的肥胖个体通过监测结肠镜诊断为结直肠腺瘤的风险增加，意味着肥胖本身，即使没有代谢异常，也会增加结直肠腺瘤发生的风险。Lee等[10]发现高腰围是增加结直肠腺瘤患病率的一个因素。保持低腰围有助于预防结直肠腺瘤的发生。Moon 等[34]发现在肥胖的基础上内脏面积的增加与结直肠腺瘤发生风险呈正相关。肥胖与结直肠腺瘤风险增加之间关联的潜在机制尚不清楚。这可能的机制是内脏脂肪沉积可诱发一些身体过程的失调，包括胰岛素抵抗和高胰岛素血症。内脏脂肪组织的比例越大，可释放的炎症因子越多，包括白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C-反应蛋白（CPR）和血清脂肪细胞因子，这可能导致结直肠腺瘤的发生[16,22]。

Liu 等[35]研究发现总胆固醇、甘油三酯、尿酸、血脂异常均是结直肠腺瘤发生的危险因素，这与国内众多研究[4-5,19,36-39]结果一致。Xie 等[16]一个更加详细的研究发现甘油三酯和血清低密度脂蛋白升高是结直肠腺瘤形成的独立危险因素。两项血清指标联合检测有助于评估结直肠病变的危险性。在这项研究中，他们发现血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平越高，恶性程度越高。慢性炎症损害胆固醇的正常运输，并刺激代偿性变化，如血清低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白胆固醇的合成，导致甘油三酯在肠道细胞中积聚，从而引起有害反应。血脂异常可诱导炎性细胞因子的产生，如IL-6 和TNF-α，并降低抗炎细胞因子，如IL-10。这些变化创造了一个有利于肿瘤形成的细胞环境[16]。

1.5 相关疾病

非酒精性脂肪性肝病：一种新兴疾病，在全球范围内构成一个重要的公共卫生问题。研究发现经生物病理证实的脂肪性肝炎与结直肠腺瘤的发生率增加显著相关[40-41]。患有非酒精性脂肪肝的男性患结直肠腺瘤的风险会更高。非酒精性脂肪肝患者血浆炎症生物标志物，如C-反应蛋白、活性氧、血浆纤维蛋白原、IL-6、TNF-α 和纤溶酶原激活物抑制物1 均升高。这些炎性生物标志物能够抑制细胞凋亡，促进细胞增殖、血管生成和转移[40]。

肝移植：肝移植受者发生恶性肿瘤几率较高，为了探究肝移植受者与结直肠腺瘤发生是否有关联，Herrero 等[42]一项回顾性研究发现肝移植受者患结直肠腺瘤的风险增加。

血吸虫肠病：血吸虫病是一种吸虫寄生感染，终末宿主为人类或其它哺乳动物，中间宿主为淡水螺。结肠内的虫卵会对黏膜造成损伤，引发炎症反应，导致结肠炎伴溃疡、微脓肿形成、息肉和癌变。张舒琪等[43]发现患有血吸虫肠病患者结直肠腺瘤的发病率明显增高。因此，对于既往有血吸虫病病史的患者，应始终使用常规内镜进行彻底的筛查，并应进一步研究血吸虫感染诱发癌变的潜在机制。

胃息肉：刘春萌等[24]发现合并胃息肉是结直肠腺瘤的一个危险因素。

糖尿病：张莉等[23]发现糖尿病组腺瘤的发现率明显高于对照组,提示糖尿病是腺瘤发病的独立因素。

大肠黑变病：大肠黑变病是一种结肠镜检查发现的结肠黏膜比通常情况下颜色较深的疾病，通常由长期使用类蒽醌类泻药引起。为了研究大肠黑变病是否与结直肠腺瘤发生有关，Kassim 等[2]发现大肠黑变病患者更易患有结直肠腺瘤。

Barrett 食管：Barrett 食管与结直肠癌的发生有着密切的关系，但对于前驱病变结直肠腺瘤是否存在关联尚不清楚。Takedomi 等[44]研究发现有Barrett 食管者结直肠腺瘤的发生率明显高于无Barrett 食管者。该研究首次揭示了日本患者Barrett食管和结直肠腺瘤患病率之间的相关性。但是具体致病机制还需要进一步进行深入的研究。

肢端肥大症：肢端肥大症是由垂体中的生长激素分泌肿瘤引起的，并与心血管、呼吸、代谢和肿瘤并发症的风险增加有关，病死率远远高于普通人群。Ochiai 等[45]首次报道肢端肥大症与结直肠腺瘤患病之间的关系，发现肢端肥大症患者发生结直肠腺瘤的风险增加，特别是在直肠、乙状结肠区域。

慢性病毒性肝炎：慢性病毒性肝炎是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等病毒持续嗜肝感染的综合征，可损害肝细胞，导致肝硬化，最终导致肝癌。Hong 等[46]通过分析发现患有慢性病毒性肝炎与结直肠腺瘤的风险增加有关。

幽门螺杆菌：研究表明感染幽门螺杆菌能够增加结直肠腺瘤患病的风险。Shen 等[47]发现感染幽门螺杆菌与结直肠腺瘤发病风险显著相关。Wang等[48]发现幽门螺杆菌感染率的增加与恶性程度的增加呈正相关，胃幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌相关性萎缩性胃炎或肠化生的发生率大大增加了结直肠腺瘤的风险。这与国内众多研究结果一致[8,13,15,19,24,49-51]。在泰国的一项大范围的研究中发现幽门螺杆菌相关性胃炎与结直肠腺瘤伴不典型增生的风险增加有关[52]。国内一个基于大量临床病例的研究发现幽门螺杆菌感染并不增加结直肠腺瘤的发病率，也不影响腺瘤的病理类型[53]。这跟上述研究结果截然不同，可能与地域因素有关。对于患有幽门螺杆菌感染患者，早期结肠镜检查和监测是必要的，以降低发生结肠腺瘤的风险。根除胃幽门螺杆菌是否可以减少结直肠腺瘤的发生，还需要进一步的研究。

1.6 相关药物

抗生素：Song 等[54]研究发现抗生素的使用与结直肠腺瘤风险的增加有关。与窄谱抗生素相比，广谱抗生素的使用相关的结直肠腺瘤的风险增加更高，与青霉素和其它类别的抗生素相比，四环素和喹诺酮类药物的风险升高更高。这是因为抗生素的使用会影响微生物群的组成，导致肠道菌群失调，影响结直肠腺瘤的发展。

1.7 个人因素

饮酒：酒精是结直肠腺瘤的一个危险因素，由遗传多态性酒精脱氢酶3 酶代谢成致癌物乙醛。有相关文献[9,31]报道，饮酒会增加结直肠腺瘤的风险。

吸烟：吸烟和结直肠腺瘤患病率之间存在相关性[3,5-6,8,13,23,31]。而且吸烟往往与单发腺瘤有关[55]。与从不吸烟的人相比，吸烟者的患病率增加了3.40 倍[10]。然而终生吸烟习惯（包括强度、持续时间和戒烟）与结直肠腺瘤之间的关联尚未确定。吸烟持续时间是一个重要的决定因素，吸烟时间和结直肠腺瘤之间存在剂量-反应关系。吸烟期≥20年的与腺瘤密切相关，与吸烟强度和戒烟年限无关。这可能是由于烟草中含有第一类致癌物质，如苯、尼古丁和焦油等，刺激肠道黏膜，使之发生病变[10]。

熬夜：夜班工作对昼夜节律的破坏会影响主要的基因，这些基因对细胞周期有着促进或杀死的作用。为了找出夜班工作是否会影响结直肠腺瘤的发病率，Um 等[56]发现夜班工人比非夜班工人患结直肠腺瘤的风险更大，每月上夜班超过4 次的人更有可能患上结直肠腺瘤。夜班期间的光照可能通过减少血清褪黑素（在光线影响下分泌和抑制的荷尔蒙）的产生来减少肿瘤抑制基因的表达，从而促进结直肠腺瘤的发展。

青春期摄入高糖和含糖饮料：Joh 等[57]研究发现青春期摄入高糖和含糖饮料与结直肠腺瘤风险呈正相关。值得一提的成年期间糖和含糖饮料的摄入量与结直肠腺瘤风险无关，这跟Cho 等[58]研究结果一致。

饮食习惯：结直肠腺瘤的发病与不良饮食习惯、高脂肪、高动物蛋白饮食等息息相关。雷甜甜等[9]发现喜欢食用较烫米饭和喜欢吃肥肉患者更容易患病。喜吃肥肉是结直肠腺瘤的一个危险因素，这可能是因为油脂可促进机体胆汁的分泌，胆汁在肠道菌群的作用下变成次级胆酸对结肠隐窝上皮细胞有毒性作用，尤其是在高浓度次级胆酸及其它相关致病因素共同作用下，致使受损的结肠上皮细胞过度增生而逐渐形成结直肠腺瘤。Alkhaldy 等[11]通过分析发现蔬菜摄入量低会增加结直肠腺瘤发展。Chen 等[59]发现咀嚼槟榔者发生结直肠腺瘤的风险更高。这是由于槟榔中的主要生物碱有槟榔碱、古瓦林和古瓦卡因，这些物质在咀嚼过程中被人体吸收，可引起神经系统、心血管系统、胃肠系统和内分泌系统的影响。李文洁等[60]研究发现，食用红肉与结直肠腺瘤患病率有关。

排便异常：研究表明，大便不爽、频繁排便、大便习惯、性状改变等表现均是结直肠腺瘤发生的危险因素[28]。王统华等[12]发现大便带血症状是结直肠腺瘤的主要危险因素。结直肠腺瘤存在体积比较大、数量比较多、表面糜烂、容易出现分叶、高级别上皮内瘤变、低级别上皮内瘤变等病理特征时,可以提示患者具有恶变的可能性。

1.8 分子标记物

近年来，有关结直肠腺瘤分子标记物的研究报道越来越多。Fascin-1 蛋白（一种与肌动蛋白结合的骨架蛋白）在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中表现为高表达。为探究Fascin-1 蛋白在结直肠腺瘤表达情况，邵俊康等[61]发现正常结直肠组织Fascin-1 蛋白不表达，而结直肠腺瘤中Fascin-1 蛋白阳性率为53.4%，Fascin-1 蛋白与结直肠腺瘤发生发展密切相关。S 期激酶相关蛋白2（Skp2） 属于F-box 蛋白家族，多个研究表明Skp2蛋白具有致癌功能。Moussa 等[62]发现Skp2 在正常结肠黏膜中未表达，但在结直肠腺瘤到癌组织中表达明显增强，提示Skp2 具有潜在的致癌作用，希望结直肠腺瘤患者能从靶向治疗中获益。胰岛素样生长因子1Ec （IGF-1Ec） 是胰岛素样生长因子1（IGF-1）的一种异构体，在前列腺癌、神经内分泌肿瘤等肿瘤中均有过表达。Alagaratnam 等[63]通过免疫组化半定量检测发现与正常结肠组织相比，IGF-1Ec 在结直肠腺瘤中过度表达。提示IGF-1Ec 可能参与了结直肠腺瘤的发展。半胱氨酸X 半胱氨酸趋化因子受体7（CXCR7）属于趋化因子受体家族，它在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着重要作用。Sherif 等[64]发现CXCR7 在结直肠腺瘤和癌组织中的表达显著升高，且与淋巴血管栓子、淋巴结转移或TNM 分期有关。CXCR7 可能作为一种新的预后预测指标，甚至可能成为结直肠癌抗癌治疗的潜在分子靶点。CBX2 蛋白（染色体盒成员蛋白，是基因表达和发育程序的重要调节因子）被广泛认为是一种促癌基因，在许多肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。Wang 等[65]通过检测正常组织、结直肠腺瘤、结直肠癌中发现CBX2 的表达沿着黏膜、腺瘤、腺癌的顺序逐渐增强，提示它可能促进黏膜上皮向腺瘤，甚至向腺癌的转变。CBX2 蛋白可作为结直肠腺瘤诊断生物标志物和治疗靶点。血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平是反映细胞氧化应激的生化指标之一，与细胞管理促氧化剂的谷胱甘肽代谢途径有关。为了探讨血清GGT 水平与结直肠腺瘤的关系Hong 等[66]发现腺瘤患者的GGT 水平中位数高于无腺瘤患者，血清GGT 水平与结直肠腺瘤发病率呈正相关。骨形态发生蛋白9（BMP-9）可促进或抑制肿瘤的发生，Fan 等[67]发现BMP-9 在正常黏膜、结直肠腺瘤和结直肠癌的表达逐渐增强，与患者的临床病理参数无明显相关性。BMP-9 的高表达可能通过推动正常黏膜向结直肠腺瘤转化，进而促进结直肠癌的发生。

2 结直肠腺瘤发生保护因素

2.1 药物

服用维生素D 是否能降低结直肠腺瘤发生存在争议。Song 等[68]发现每日补充维生素D（2 000 IU）与结直肠腺瘤发生风险无关。然而Sutherland 等[69]发现得到补充充足的维生素D 可以减少高纬度地区结直肠腺瘤的发生。但维生素D 总摄入量是否与50 岁前确诊的早发性结直肠癌及结直肠腺瘤有关尚不清楚。Kim 等[70]发现较高的维生素D 总摄入量与早发性结直肠癌和结直肠腺瘤的风险降低相关。尤柳青等[31]发现规律服用阿司匹林与结直肠腺瘤患病率呈负相关，在老年人（≥60 岁）中更明显，非甾体抗炎药的使用能够降低结直肠腺瘤的发生。一个长达13年的大型前瞻性研究中，Chudy-Onwugaje 等[71]发现使用布洛芬和阿司匹林患者发生结直肠腺瘤的风险显著降低。并且发现联合使用布洛芬和阿司匹林对晚期发生的远端腺瘤比非晚期发生的腺瘤有更明显的保护作用。

2.2 健康生活方式

膳食纤维：增加膳食纤维摄入量通常与降低结直肠癌风险有关，然而对结直肠腺瘤方面的研究较少。彭如洁等[72-73]发现总膳食纤维摄入量与结直肠腺瘤的发生有关，膳食纤维摄入量能够降低发生结直肠腺瘤的风险。

水果、蔬菜：雷甜甜等[9]发现蔬菜和水果可以有效降低结肠腺瘤的发生。这与李艳萍等[74]研究结果一致，摄入新鲜水果及蔬菜为结直肠腺瘤保护性因素。

饮茶、咖啡、酸奶、益生菌：Chen 等[75]一项台湾人群的横断面研究发现饮茶与低危和高危结直肠腺瘤均呈负相关。但实验存在样本量少等局限性，长期饮茶是否是结直肠腺瘤的保护性因素还需更多的实验来证明。Wang 等[76]进行了队列和病例对照研究的荟萃分析，发现增加咖啡摄入量可以降低近端结肠腺瘤和远端结肠腺瘤的风险，但与直肠腺瘤风险无关。为探究酸奶和益生菌使用与结直肠腺瘤之间的相关性，Rifkin 等[77]发现摄入酸奶及益生菌可能与结直肠腺瘤的发病率降低有关，还需要进一步的前瞻性研究来验证这些关联。

青春期摄入较多的乳制品：为了验证青春期摄入较多的乳制品与结直肠腺瘤风险较低有关，Nimptsch 等[78]发现青少年乳制品摄入量较高与直肠腺瘤和晚期腺瘤风险呈负相关。

健康生活方式指数：Fliss-Isakov 等[79]发现健康生活方式指数（不吸烟、保持健康体重和运动锻炼）与结直肠腺瘤的发生呈负相关，没有剂量–反应关系。张莉等[23]更加详细的研究发现，运动锻炼保持在一定的强度内最佳。有必要对运动锻炼时间及强度进行进一步研究，以更好地为降低结直肠腺瘤患病率的策略提供信息。

3 总结与展望

结直肠癌的发病率在全球范围内迅速上升，因此对于结直肠腺瘤的预防及治疗是我们每一个医护人员重大的责任和使命。有些患者仅仅表现为便血、胃痛、腹胀等胃肠道症状，导致很多人容易忽略。通过本文不难发现年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、一级亲属肿瘤史、糖尿病家族史等因素都会增加患结直肠腺瘤的风险。而健康饮食、适当的体育活动等良好的生活方式能减少结直肠腺瘤的发病率。在此我们呼吁广大群众能戒烟戒酒提倡健康的饮食、生活方式，希望能降低结直肠腺瘤的发生，从而能进一步降低结直肠癌的发病率。