化疗在去势抵抗性前列腺癌中应用的现状

王 亮，李黎明，牟睿宇，李小江

(1.天津医科大学总医院泌尿外科，天津 300052；2.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300381；3.天津市中医方证转化研究重点实验室，天津 300381)

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一, 近年来随着我国人口老龄化、饮食结构改变等因素影响, 其发病率呈明显上升趋势, 已跃居男性常见恶性肿瘤的第2位[1]。在全球范围内前列腺癌占男性恶性肿瘤发病之首，在我国男性肿瘤中排第六位、占泌尿系肿瘤第一位，已经成为严重威胁男性健康的恶性肿瘤。前列腺癌以雄激素剥夺治疗(Androgen Deprivation Therapy，ADT)为基本治疗手段，但在ADT治疗后发现大部分的患者在2～3年内进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[2]，化疗则是此阶段患者的重要治疗方法之一。化疗在前列腺癌中的应用始于1996年，美国食品和药物管理局(FDA)批准米托蒽醌用于CRPC的治疗，但米托蒽醌的作用仅以缓解骨转移灶的疼痛、提高生活质量为主，对延长总生存无明显益处；直至2004年，TAX327研究证实多西他赛联合泼尼松可延长CRPC的生存，此后化疗作为CRPC的主要治疗手段而被广泛应用，但CRPC治疗手段单一以及对于多西他赛失败的CRPC缺乏有效的治疗手段，一直是困扰临床的问题。2010年6月，卡巴他赛被批准用于治疗多西他赛失败的CRPC，打破了这一局面，也进一步提升了化疗在CRPC治疗中的重要地位[3-4]。内分泌治疗的中位缓解时间为18～24个月，之后进展成去势抵抗性前列腺癌，化疗是治疗去势抵抗性前列腺癌的重要手段之一，治疗的地位前移。本文系统阐述化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的研究现状，从而更好地指导临床选择更优的化疗方案。

1 化疗药物在CRPC中的应用

1.1多西他赛：多西他赛是一种紫杉烷类药物，属于抗微管类药物，主要作用于有丝分裂期(M期)。通常情况下，微管与微管蛋白二聚体处于动态平衡状态，此类药物的作用机制为破坏二者动态平衡，对微管蛋白的聚合发挥促进、诱导作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，达到抗肿瘤的作用。2004年FDA批准多西他赛用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)。多西他赛是首个试验证实可提高mCRPC患者总生存率的药物。常见不良反应包括骨髓抑制、过敏反应、胃肠道反应、体液潴留、心血管不良反应以及其他不良反应[5]。

1.2卡巴他赛：卡巴他赛是继多西他赛之后新一代半合成紫杉烷类药物,是一种新型微管蛋白结合紫杉烷，对P-糖蛋白的亲和力较差，可降低耐药机会。通过结合微管细胞内β-微管蛋白亚基的不同位点，促进微管蛋白组装成微管，表现出独特的药理作用。这些微管束损害了微管的自然动力学，并出现在细胞周期的有丝分裂阶段，导致癌细胞的有丝分裂阻滞和凋亡[6]。与多西他赛不同，卡巴他赛可以通过血脑脊液屏障，并且半衰期较多西他赛更长，作用更持久。卡巴他赛最常见的不良反应为血液学毒性，最常见的非血液学毒性为腹泻[5]。一种新型的紫杉烷-卡巴他赛被开发成一种二线化疗疗法，并于2010年获得了FDA的批准[6]。2010年，FDA批准卡巴他赛作为对多西他赛耐药的mCRPC患者的新治疗选择。

1.3米托蒽醌：米托蒽醌是一种半合成蒽环类药物，也是最早用于CRPC的化疗药物。该药属抗生素类抗肿瘤药物，结构与阿霉素相近，能杀灭所有细胞周期的肿瘤细胞，因此可以作为细胞周期非特异性药物。米托蒽醌具有较广的抗瘤谱，具有较高的抗肿瘤活性，可与多种抗肿瘤药物联用，且具有协同作用[5]。常见不良反应为消化道反应。即便现阶段疗效更显著的多西他赛及卡巴他赛已成为一线用药，但米托蒽醌仍作为卡巴他赛难治性CRPC的临床替代用药。

2 化疗方案在CRPC中的应用

2.1以多西他赛为基础的化疗方案：基于两项三期试验的结果，多西他赛被作为进展性雄激素刺激前列腺癌患者的一线选择[7-8]。在两项研究中，多西他赛组的总生存期(overallsurvival，OS)均有所改善[9-10]。以此证明运用多西他赛可以延长患者的生存期。

一项研究证明了在长期激素治疗开始时给予的多烯紫杉醇化疗显示存活率提高[7]。认为多烯紫杉醇治疗应成为开始长期激素治疗的适合男性标准治疗的一部分。

一项研究指出同时进行多西他赛基础化疗和雄激素剥夺治疗(ADT)，与单独进行多西他赛基础化疗相比，对无mCRPC患者的PFS可能是有益的[11]。吴波等将80例CRPC患者按随机数字表法分为两组, 对照组40例给予DP化疗治疗，研究组40例给予阿比特龙辅助DP化疗治疗[12]。阿比特龙辅助DP化疗治疗CRPC, 临床疗效显著。但另一项研究评估在CRPC患者中阿比特龙治疗后的多西他赛功效，证实阿比特龙与多西他赛之间存在临床意义上的交叉耐药性，但这一发现需要得到其他研究者的证实[13]。

一项研究结果通过高度临床相关的前列腺癌模型获得，多西他赛+动脉瘤调节器导致抗癌活性增加，特别是针对不受单一药物影响的癌症标志物[14]。首次表明，多西他赛联合动脉瘤调节器可以改善晚期人类前列腺癌的多西他赛疗法。

多西他赛带来疗效的同时，不可避免的出现了耐药问题。目前没有确切的耐药机制。林建中等指出AXL表达上调可促进前列腺癌PC-3和DU145细胞耐药，AXL抑制可增加细胞对多西他赛的敏感性,这一作用可能与G2/M期细胞凋亡率升高和ABCB1表达降低有关[15]。一项研究结果表明，细胞周期调节因子LZTS1通过调节CDC25C在前列腺癌中多西他赛耐药性中的重要作用，并提示CDC25C或有丝分裂激酶CHEK1和PLK1可能是克服多西他赛耐药性的有效治疗靶点[16]。

2.2以卡巴他赛为基础的化疗方案：卡巴他赛是一种新型紫杉烷类，在紫杉醇和多西他赛耐药的癌症模型中具有活性，是唯一一种在Ⅲ期临床试验中作为二线疗法与化疗对照进行比较的药物；它被发现延长了先前用多西他赛治疗的CRPC患者的总体存活率[17-18]。卡巴他赛能够穿过血脑屏障，这是治疗某些恶性肿瘤的潜在优势[19]。

在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的基础上，推荐用于未来研究的卡巴他赛剂量范围为20～25 mg/m2，并且在多西他赛难治性前列腺癌和其他肿瘤中观察到效果[20-21]。因此，启动了Ⅲ期临床试验，这项Ⅲ期临床试验的结果导致卡巴他赛获得多个国家CRPC二线治疗的批准。美国FDA于2010年6月和巴西国家卫生监督局(ANVISA)批准卡巴他赛与泼尼松或泼尼松龙联合用于治疗多西他赛难治性mCPRC。在2010年，TROPIC试验共纳入755例多西他赛治疗后进展的mCRPC患者(ECOG评分≤2)，随机分入卡巴他赛联合泼尼松组，结果显示卡巴他赛组增加了2.4个月的中位生存期，增加了1.4个月的中位无进展生存期；根据RECIST评估，在卡巴他赛组肿瘤的反应率是14.4%；PSA反应率为39.2%[22-23]。一项对79例多西他赛联合阿比特龙的研究中，患者治疗后仍出现疾病进展的行卡巴他赛治疗，62%患者PSA下降30%以上，35%患者PSA下降50%以上，卡巴他赛主要通过AR非依赖机制发挥作用，卡巴他赛与AR靶向药物间无交叉耐药性，对接受过AR靶向药物治疗的患者卡巴他赛是一个重要治疗选择[23]。

一项研究表明多西他赛耐药细胞对卡巴他赛具有交叉耐药性[24]；卡巴他赛可以共享多西他赛耐药相关的机制，然而，对卡巴他赛的耐药性不如多西他赛那样强，卡巴他赛保留了多西他赛后的疗效。然而，临床反应可能因交叉耐药机制而减弱。还证明了抗雄激素介导的ABCB1功能抑制对卡巴他赛敏感。

卡巴他赛作为多西他赛化疗失败后的治疗手段，为一些患者提供了新的治疗方法，但是卡巴他赛和多西他赛会产生交叉耐药性，这样就不能保证卡巴他赛在化疗时产生更好的治疗效果。

2.3以米托蒽醌为基础的化疗方案：米托蒽醌于1996年被批准用于有症状的mCRPC的男性[25]，为化疗作为晚期前列腺癌的标准治疗开创先河。尽管这一方案目前已很少使用，但是对于其他化疗药物无效或者无法耐受化疗不良反应同时希望改善症状的患者，米托蒽醌仍然是合理的选择[26]。加拿大一项Ⅲ期多中心研究随机分配了161名患有mCRPC和骨痛的男性使用泼尼松或米托蒽醌加泼尼松。米托蒽醌-泼尼松组合被发现导致更多的男性达到姑息反应(P=0.01)。然而，组间PSA反应率没有差异，也没有观察到OS的差异[27]。Osoba及其同事随后报告了对该研究的QoL的二次分析，与对照组相比，米托蒽醌-泼尼松组的生活质量显著改善(P=0.009)。鉴于当时令人鼓舞的姑息性益处和缺乏替代治疗选择，米托蒽醌(与泼尼松一起给予)被批准用于患有mCRPC的男性[28]。一项研究结果表明米托蒽醌联合泼尼松治疗激素抵抗性前列腺癌临床疗效显著，与多西他赛联合泼尼松相近，但其不良反应的发生率低于多西他赛联合泼尼松治疗的发生率[29]。

3 小结

多西他赛作为mCRPC一线化疗方案而且内分泌治疗联合多西他赛，可以提高患者的存活率，但是随着化疗药物产生耐药会使治疗陷入困境。卡巴他赛作为二线化疗方案，被批准用于治疗多西他赛失败的CRPC。值得关注的是多西他赛耐药细胞对卡巴他赛具有交叉耐药性，因此削减了卡巴他赛的有效率。一些研究也正在着手解决其耐药性。米托蒽醌的作用仅以缓解骨转移灶的疼痛，减轻不良反应，提高生活质量为主，对延长OS无明显益处。虽然不断出现新的治疗方法，但是对CRPC患者没有更有效的治疗手段，可以尝试通过联合的治疗手段来进行更多的研究。