FAM83A 在恶性肿瘤中的研究进展

朱秋民 徐 岷

江苏大学附属医院消化内科，江苏镇江 212001

恶性肿瘤的发生发展离不开细胞分裂、增殖，当该过程失去控制时，FAM83 家族基因广泛参与其中。FAM83 家族基因成员有致癌性，在多种肿瘤中表达水平显著升高。FAM83A 即序列相似性为83 的家族成员A 基因，又称BJ-TSA-9[1]，位于8q24 染色体上，是一种蛋白编码基因，含功能有待明确的结构域1669[2]，被鉴定为一个潜在肿瘤基因，通过研究证实，FAM83A在肺癌[3]、肝癌[4]、胰腺癌[5]、乳腺癌[6]等多种恶性肿瘤高表达，与肿瘤增殖、迁移、侵袭、耐药性及上皮间质转化等相关[7-11]。因此，FAM83A 与恶性肿瘤有着密切联系，本文针对FAM83A 在不同恶性肿瘤研究进行综述。

1 FAM83A 与恶性肿瘤

1.1 FAM83A 与肺癌

肺癌是常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率逐年上升，严重威胁人类健康。与肺癌有关的研究表明，FAM83A是一种新型转化癌基因，是非小细胞肺癌预后的标志物和潜在的新治疗靶点，与其预后不良相关[12]。通过研究发现，FAM83A 在多种肺癌细胞株系中过表达[7]，呈胞浆状染色。另外，一组362 例患者的队列中采用qPCR 分析发现，在90%的患者肿瘤组织中FAM83A 表达量高达非肿瘤组织的10 000 倍[13]。FAM83A 参与肺癌不依赖锚定生长、增殖、迁移、侵袭、上皮细胞-间充质转化等多种生物学功能[10]，参与调节RAS/RAF/MEK/ERK 和PI3K/AKT/mTOR 等信号通路[7,14]。Cai 等[3]通过研究发现，FAM83A 高表达与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）表达相关，起到EGFR/RAS 信号传导的中介作用，肺癌组织学亚型中，FAM83A 效应量在FAM83 中最高，FAM83A 激活因突变驱动而异，可能是EGFR 通路的关键调控因子、突变特异性治疗靶点。

有研究发现，ZKSCAN1 作为circRNA 靶向miR-330-5p 调控FAM83A 表达和MAPK 信号通路失活，可促进非小细胞肺癌进展[15]。miR-1 作为抑癌基因抑制FAM83A 表达，进一步调节EGFR/胆碱磷脂代谢通路，抑制肺癌发展[16]。长链非编码RNA FAM83A-AS1是FAM83A 的反义基因[8]，FAM83A是FAM83A-AS1的近靶向差异表达mRNA，过表达FAM83A-AS1 增加了FAM38A 蛋白水平，诱导细胞FAM83A 下游的磷酸化，增强Wnt 信号通路活性，抑制Hippo 信号通路激活，促进肺腺癌增殖、迁移和侵袭[17]。

通过研究发现，FAM83A 与吸烟密切相关[18]，肺腺癌RNA 测序分析显示吸烟和不吸烟患者基因表达谱不同[19]，吸烟可诱导FAM83A 基因表达[13]。肺腺癌中高表达的FAM83A 富集于RNA 降解、p53 信号通路、黏附灶和细胞周期[19]。此外，肿瘤浸润淋巴细胞在肺癌中起关键作用，肺癌存活率与B 细胞和树突状细胞浸润水平呈负相关，肿瘤浸润淋巴细胞是非小细胞肺癌预后生物标志物[19]，FAM83A 可调节免疫调节剂反应，是改善肺腺癌预后新靶点及诊治一条新思路。

1.2 FAM83A 与肝癌

原发性肝癌发病机制目前仍不清楚，多认为其发病是多因素、多步骤综合所致。与正常肝脏细胞比较，原发性肝癌组织FAM83A 的mRNA 和蛋白水平明显上调。miRNA-34c-5p 作为抑癌基因[4]，通过与FAM83A 3’非翻译区结合靶向负调控，降低肝癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。FAM83A 过表达可促进肝癌细胞迁移和侵袭，并抑制索拉非尼敏感性，此外，NOP58 是一种可以直接与RNA 结合的蛋白，已证实与癌症进展有关。NOP58 可与FAM83A-AS1 相互作用[20]，增强FAM83A稳定性，促进肝癌进展。也有研究表明，FAM83A 激活c-JUN/PI3K/Akt 通路[21]，诱导表达，通过正反馈增加下游c-JUN 蛋白和上皮-间充质转化相关蛋白水平，加速肝癌迁移、侵袭和转移，这为肝癌诊断、治疗提供新思路。

1.3 FAM83A 与胰腺癌

胰腺癌是恶性程度高、症状隐匿的恶性肿瘤。FAM83A 在胰腺癌中显著过表达[22]，且与患者生存期相关[5]。FAM83A 拷贝数变异分析发现[24]，FAM83A在37.3%的胰腺癌样本中扩增，且其mRNA 表达与FAM83A 拷贝数变异显著相关，同时该研究发现，SP+细胞是一种可表现耐药性且有癌症干细胞样特性的细胞亚群，过表达FAM83A 显著促进SP+细胞比例增加，激活转化生长因子-β 和Wnt/β-catenin 信号等特征明确的癌症干细胞相关通路。沉默FAM83A 可显著降低癌症干细胞样特性和致瘤性，并显著增强胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性，这为增强胰腺癌化疗效果提供新思路。

超过95%的胰腺导管腺癌是由KRAS 基因突变驱动，直接针对突变RAS 治疗策略现已证实无法实现，但KRAS 能激活RAF/MEK/ERK 和PI3K/Akt/mTOR信号。有研究证实，FAM83A 是MAPK 和PI3K 信号通路的正调控因子，其可维持MEK/ERK 信号，再由MEK/ERK 激活的AP-1 转录因子JUNB 和FOSB 介导正反馈回路驱动胰腺导管腺癌的致瘤性[5]，这为胰腺癌绕KRAS 靶向治疗提供了新途径。另有研究发现[25]，TSPAN1 是一种新型巨噬/自噬阳性调节因子，通过两个保守LIR 基序直接与LC3 结合并在胰腺癌中表达上调，能促进自噬通量，通过miR-454-FAM83ATSPAN1 轴介导Wnt-CTNNB1 信号与胰腺癌自噬结合，缩短胰腺癌患者生存期。此外该研究还发现，miR-454 是抑癌基因，TSPAN1 和FAM83A 都是miR-454的直接靶标，miR454 通过靶向TSPAN1 减弱自噬通量，并通过靶向FAM83A 抑制Wnt-CTNNB1 通路，miR-454-TSPAN1和miR-454-FAM83A 轴在胰腺癌细胞增殖中起到协同作用。因此miR-454-FAM83ATSPAN1 轴是有价值的胰腺癌治疗靶点。

1.4 FAM83A 与乳腺癌

乳腺癌是乳腺上皮细胞在致癌因子作用下发生癌变的恶性肿瘤，但治疗效果有限，易出现耐药，且预后差。其分子分型主要分为luminalA、luminalB、三阴型、HER2 阳性乳腺癌。通过研究发现[26]，FAM83A 在乳腺癌中上调并显著过表达。正常组织中，FAM83A免疫组织化学染色基本为阴性，而恶性乳腺癌切片大部分显示强烈胞浆染色。此外，FAM83A 表达水平高的乳腺癌患者生存率低，通过研究证实乳腺癌细胞中过表达FAM83A基因拷贝数扩增、组织受损，增殖和侵袭增加，使EGFR-酪氨酸激酶抑制剂产生耐药能力[9]。在HMT-3522 系列中，FAM83A 水平与恶性肿瘤进展程度相关，在S1 细胞中几乎检测不到，S1 细胞中过表达FAM83A 使其基底极性消失，并导致其在3D 层粘连蛋白凝胶中的生长紊乱[9]。在T4-2 细胞中，过表达的FAM83A 可以使其对AG1478（EGFR 抑制剂）介导的逆转具有抗性。另外，FAM83A 位于EGFR/PI3K下游和MEK 上游，FAM83A 可与c-RAF 和PI3K p85相互作用并导致其磷酸化，促进致瘤性，激活下游EGFR 信号的分子，可促进耐药性，因此靶向FAM83A对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂耐药的乳腺癌患者有益，还可能增加EGFR-酪氨酸激酶抑制剂的疗效。

关于FAM83A 在乳腺癌耐药中的作用，有研究证实[11]，FAM83A 表达升高与曲妥珠单抗耐药存在关联，在曲妥珠单抗耐药的HER2 阳性乳腺癌细胞中，FAM83A蛋白整体水平高表达，导致FAM83A 磷酸化水平增加。敲减FAM83A 可抑制HER2 阳性乳腺癌细胞的生长，提高凋亡标志物水平，并抑制PI3K 信号通路。HER2阳性乳腺癌细胞中FAM83A 未知功能1669 域存在一个V142D 错义突变参与类似信号传递，且HER2 优先与ErbB3 配对，HER2 阳性乳腺癌中，FAM83A 信号通路会向PI3K/Akt 通路转移。无论曲妥珠单抗的敏感性如何，FAM83A 的减少能抑制HER2 阳性乳腺癌生长，使其成为一个有希望的靶点。在三阴型乳腺癌中研究显示，miR-613 可以直接与FAM83A 的3’非翻译区结合，介导肿瘤抑制，与FAM83A 表达呈负相关，抑制三阴型乳腺癌细胞生长、耐药和干细胞样表型，而miR-613 在乳腺癌组织和细胞系中表达明显下调，因此缺失miR-613 对三阴型乳腺癌至关重要，而恢复其表达是治疗三阴型乳腺癌的一种潜在途径[11]。

有研究通过定量蛋白质组学发现，FAM83A 可以增加抗药细胞中siRNA 靶向曲妥珠单抗敏感性，提供靶点治疗HER2[27]。此外，Liu 等[6]通过使用基因文库和PCR 确定FAM83A 为乳腺癌标记基因，并开发了一种新快速嵌套PCR 方法，用于检测乳腺癌患者血液中的循环癌细胞，加快检测效率，而与NPY1R、KRT19等标志物共同检测可进一步提高检出率，FAM83A 可显著提高乳腺癌阳性检出率，为乳腺癌诊治提供思路。

1.5 FAM83A 与其他肿瘤

Rong 等[28]在宫颈癌中通过沉默FAM83A 后评估显示，细胞增殖受到显著抑制，细胞周期S 期阻滞。FAM83A 作为宫颈癌潜在生物标志物，由上游的miR-206 负调节，能通过PI3K/Akt/mTOR 通路促进宫颈癌进展。FAM83A 也可能是人乳头状瘤病毒感染特异性生物标志物之一[29]。但也有研究发现FAM83A 调节整联蛋白在宫颈癌中发挥抑癌作用，因此FAM83A 在宫颈癌可能发挥了“双刃剑”作用[30]。FAM83A 在高度恶性卵巢癌患者体外验证研究表明，高FAM83A 和MYO18B甲基化与无应答患者相关，FAM83A 表达可能影响卵巢癌预后，因此考虑FAM83A 为卵巢癌预后相关指标[31]。

2 展望

综上所述，FAM83A 在人体恶性肿瘤中普遍高表达，并且在增殖、迁移、侵袭、上皮细胞-间充质转化、耐药中普遍发挥促癌作用。这些研究发现对FAM83A作为肿瘤标志物及其在肿瘤中的调控机制有着重要意义，目前研究认为多种微RNA 能够作为抑癌基因，而circRNA 或长链非编码RNA 为其上游，直接或间接靶向FAM83A 形成轴作用于信号通路，抑制癌症的发生发展，但具体分子机制仍有待进一步深入研究。相信随着科学技术不断进步，FAM83A 在恶性肿瘤中的应用能从实验室走向临床，在肿瘤三级预防中发挥更为广阔的作用。