全羧化酶合成酶缺乏症一例

陈安薇，任发亮，罗晓燕，王 华

临床资料

患儿，男，2个月零29 d龄。因全身红斑、脱屑2个月余，加重20天，于2013年11月23日入院。生后20+天，无明显诱因患儿眉间处出现一粟粒大小红斑，数量渐增多、面积增大，累及整个头面部，红斑表面出现脱屑、结痂；20 d前，红斑迅速融合成浸润性红色斑片，漫延至全身，伴大量脱屑。患儿自发病以来，有上呼吸道感染及反复腹泻、中度贫血、低蛋白血症病史，无激惹、昏迷、惊厥、癫痫等。患儿父母非近亲结婚，患儿有1姐、体健，否认家族性遗传病史。系统检查：体温36.5℃，呼吸45次/min，脉搏130次/min。皮肤科情况：全身皮肤弥漫性潮红斑，头面部红斑表面附着大片鳞屑，眉弓可见大片脂痂，躯干及四肢红斑基础上大面积叶状脱屑，部分红斑边缘呈回状，肛周、腋窝等皱褶部位浸渍、糜烂及渗出（图1a）。实验室及辅助检查：血常规中白细胞计数 17.9×109/L[正常值（ 4～10）×109/L]，血红蛋白 98 g/L（110～160 g/L），C反应蛋白44 mg/L（＜8 mg/L），白蛋白28.6 g/L（35～55 g/L）；血乳酸 8.7 mmol/L（0.7～2.1 mmol/L），尿酮体（+）；血气分析：pH 7.43，HCO3-25.9 mmol/L（21.4～27.3 mmol/L），碱剩余1.6 mmol/L（-3～3 mmol/L）；粪常规中轮状病毒抗原（+）、还原糖（+++）。血氨、血糖、血脂、微量元素、淋巴细胞分类、免疫球蛋白、补体、白细胞吞噬功能等均无明显异常。显微镜下未见竹节样头发。在诊断未明确之前，给予注射用五水头孢唑林钠100 mg/(kg·d)共9 d、注射用盐酸头孢替安80 mg/(kg·d)共12 d静脉滴注抗感染治疗，冰冻血浆50 ml共3次及白蛋白25 ml共1次静脉滴注对症支持治疗，外用莫匹罗星软膏、尿素软膏、红霉素软膏、四环素可的松眼膏等，疗效欠佳。入院后第4天，尿液有机酸检测回报：3-羟基-异戊酸 31.1 μmol/L（0.0～2.3 μmol/L）、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1 6.5 μmol/L（0.0 μmol/L）、3-甲基巴豆酰甘氨酸-2 78.5 μmol/L（0.0 μmol/L）、甲基巴豆酰甘氨酸15.8 μmol/L（0.0 μmol/L）；干血滤纸片质谱示：3-羟基异戊酰肉碱9.84 μmol/L（0.06～0.6 μmol/L）。患儿外周血一代测序未发现生物素酶（biotinidase，BT）基因外显子突变。诊断：全羧化酶合成酶缺乏 症（holocarboxylase synthetase deficiency，HCSD）。因药物购买渠道等原因，患儿在入院后第16天起口服生物素10 mg每日1次、共3 d，后调 整 为20 mg每 日1次。治疗1周后，原有红斑明显消退，脱屑、脂痂明显减少（图1b）。复查尿液有机酸：3-羟基-异戊酸1.3 μmol/L、3-甲 基 巴 豆酰甘氨酸-1 0.2 μmol/L、3-甲基巴豆酰甘氨酸-2 0.0 μmol/L、甲基巴豆酰甘氨酸 0.4 μmol/L；干3-羟基异戊酰肉碱 15.79 μmol/L；血乳酸3.3 mmol/L；粪轮状病毒及还原糖均阴性；尿酮体阴性。生物素以20 mg每日1次的剂量持续治疗6周，皮损基本消退（图1c），后患儿失访。

图1 HCSD患儿皮损治疗前后临床表现

讨论

HCSD是一种少见的常染色体隐性遗传病，与生物素代谢相关，属于多种羧化酶缺乏症（multiple carboxylase deficiency，MCD）的一种类型。根据起病的时间，Wolf[1]将MCD分为两类：①新生儿型，此类多见于HCSD，新生儿患病率约为1/20万[2]。 HCSD会影响生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合，从而使多种羧化酶的活性降低，脂肪酸、糖原及氨基酸分解代谢过程紊乱，乳酸、3-甲基巴豆酰甘油酸等异常代谢物在体内蓄积。可于生后数小时至数周内出现神经系统损害、反复皮肤损害及难治性代谢性酸中毒，部分还伴有畏食、腹泻、生长滞缓、容易感染等，病死率较高。②晚发型，此类多见于生物素酶缺乏（biotinidase deficiency，BTD），常于生后3～6个月发病，也可迟至2岁以后[3]。该型是由于位于3p25的BT基因突变后直接导致生物素酶活性下降，内源性生物素来源减少，同时影响依赖生物素的多种羧化酶活性；其临床表现与HCSD相似。

本例患儿在生后不久以红皮病为主要临床表现，并伴有反复上呼吸道感染、腹泻等症状，有高乳酸血症、尿酮体阳性，临床上通常会考虑免疫缺陷病或遗传性皮肤病。同时，患儿无明显的神经系统症状及酸中毒症状，血气、血氨、血糖、微量元素未见异常，故首诊时并未将代谢性疾病作为首要考虑。常规对症治疗后，皮损无缓解。血尿质谱检测明确诊断后予以补充生物素，临床症状及生化指标短期内得到明显改善。患儿血标本的一代测序未发现BT基因突变位点，提示生物素酶活性正常，可初步排除BTD所致。患儿父母拒绝再次抽血行HCSD二代测序，但考虑到患儿发病早，起病重，生物素治疗有效，结合临床表现，故诊断更倾向于新生儿型HCSD。

HCSD的早期诊断十分重要。有研究统计发现大约86%的HCSD患儿存在产前影像学的异常，最常见的包括室管膜下囊肿（64%）、脑室扩大（45%）以及脑室出血（23%），但这些影像学检查的敏感度及特异度暂不明确。对于有HCSD家族史的家庭来说，产前影像学检查有指导意义，产前生物素的补充也能扭转出生后新生儿的临床症状[4]。 一旦确诊后尽早补充生物素能够有效缓解临床症状。推荐起始剂量为10～40 mg/d[3]，生物素持续给药对患儿的长期预后十分重要。但也有文献报道，少数HCSD患者对于生物素治疗反应欠佳，这部分患者的基因突变位点发生于生物素结合位点之外，故常规剂量的生物素治疗无应答，而需要大剂量的生物素才能够部分改善临床症状[5]，这种现象提示HCSD分子诊断的必要性。临床医生需根据患者基因的突变情况来选择适合个体化的生物素治疗剂量，以求获得更好的临床疗效。