黄连制剂治疗大鼠代谢综合征的Meta分析

何冰 林建鹏 陈冠霖 杜文基 谢建辉 苏子仁 陈远彬 符丽

95%CI（-14.99，-0.89），P=0.03，I2=84%]、甘油三酯[MD=-0.40，95%CI（-0.72，-0.07），P=0.02，I2=94%]、高密度脂蛋白胆固醇[MD=0.21，95%CI（0.02，0.40），P=0.03，I2=65%]和空腹血糖[MD=-1.20，95%CI（-1.80，-0.61），P<0.000 1，I2=70%]方面均优于对照组，证据质量为“极低”;降低Lee’s指数的疗效优于对照组[MD=-14.97，95%CI（-24.99，-4.95），P=0.003，I2=31%]，为“低”质量证据。黄连素在改善体质量[MD=-52.06，95%CI（-95.56，-8.56），P=0.02，I2=94%]、收缩压[MD=-6.41，95%CI（-11.90，-0.92），P=0.02，I2=54%]、甘油三酯[MD=-0.37，95%CI（-0.64，-0.10），P=0.007，I2=82%]方面优于对照组，证据质量为“极低”。结论：黄连为君药的中药复方和黄连素有效改善代谢综合征大鼠的肥胖和高血压，中药复方对血脂紊乱和高血糖的改善优于黄连素，受限于纳入研究方法学和证据的质量，黄连制剂仍需谨慎应用。

【关键词】 代谢综合征 黄连 大鼠 Meta分析 GRADE

[Abstract] Objective： To evaluate the effects ofHuanglianpreparation on body weight， blood pressure， blood glucose and blood lipid in rats with metabolic syndrome. Method： CNKI， VIP， CBM， Wangfang， PubMed and EMBASE databases were searched to collect experimental studies of Huanglian preparations in the treatment of metabolic syndrome in rats. RevMan 5.3 software was used for meta-analysis， Cochrane risk bias assessment tool was used to evaluate the quality of methodology， and GRADE system was used to evaluate the quality of evidence. Result： Nine studies involving 165 rats were included. The results showed that Huanglian as the core of Chinese herbal compound could improve body mass [MD=-64.55， 95%CI（-124.33， -4.77）， P=0.03， I2=94%]， systolic blood pressure [MD=-7.94， 95%CI（-14.99， -0.89）， P=0.03， I2=84%]， triglyceride [MD=-0.40， 95%CI（-0.72， -0.07）， P=0.02， I2=94%]， high density lipoprotein cholesterol [MD=0.21， 95%CI（0.02， 0.40）， P=0.03， I2=65%] and fasting blood glucose [MD=-1.20， 95%CI（-1.80，-0.61）， P&lt;0.000 1， I2=70%]， and the quality of evidence was very low. The treatment group was better than the control group in reducing Lee’s index [MD=-14.97， 95%CI（-24.99， -4.95）， P=0.003， I2=31%]， which was low quality evidence. Berberine was superior to the control group in improving body mass [MD=-52.06， 95%CI（-95.56， -8.56）， P=0.02， I2=94%]， systolic blood pressure [MD=-6.41， 95%CI（-11.90， -0.92）， P=0.02， I2=54%]， triglyceride [MD=-0.37， 95%CI（-0.64， -0.10）， P=0.007， I2=82%]， and the quality of evidence was very low. Conclusion： Chinese herbal compound and berberine are effective in improving obesity and hypertension in rats with metabolic syndrome. Chinese herbal compound is better than berberine in improving dyslipidemia and hyperglycemia. Due to the limitations of the included research methodology and the quality of evidence， Huanglian preparations still need to be cautious. application.

[Key words] Metabolic syndrome Huanglian Rats Meta-analysis GRADE

First-author’s address： Guangzhou Liwan District Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.041

代谢综合征是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂异常（高TG血症和/或低HDL-C血症）以及高血压等聚集发病、严重影响机体健康的临床症候群，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合[1]。代谢综合征严重威胁人类的健康，可以直接促进动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，并增加了2型糖尿病的发病风险[2]。

中医药治疗代谢综合征在临床上得到广泛应用，尤其是中药复方黄连温胆汤、黄连解毒汤等，现代研究已证实其药理作用包括降糖、降脂、抗炎等[3]。中药单体小檗碱，又称为黄连素，具有降血糖、调节脂质代谢、抗炎、免疫抑制等作用，对代谢综合征有较好的疗效[4]。尽管已有不少黄连制剂对大鼠代谢综合征疗效的相关研究，但目前尚未见相关的系统评价或Meta分析。本研究拟纳入黄连制剂治疗大鼠代谢综合征的实验研究进行Meta分析，以期为后续的临床研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 納入标准与排除标准 （1）纳入标准：①动物实验研究，采用随机安置实验动物的方式;②研究对象为大鼠，品种不限;③代谢综合征大鼠模型由膳食饲料诱导所致;④实验组的干预措施为黄连制剂（以黄连为君药的中药复方、单味黄连、黄连的主要有效成分），对照组为生理盐水、无菌水、蒸馏水或空白治疗;⑤结局指标包括体质量、Lee’s指数、收缩压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖、空腹胰岛素。（2）排除标准：①重复发表的研究;②干预周期过短，小于3周;③数据缺失或报道不全，经联系后仍无法获得;④研究未报告相关的结局指标。

1.2 文献检索 计算机检索中文数据库包括CNKI、VIP、CBM、万方数据库，英文数据库包括PubMed和Embase。检索时限从各数据库建库至2021年2月28日，检索方法采用主题词与自由词相结合的方法。

1.3 文献筛选与提取 将数据库检索到的文献题录导入到EndNote X8，排除重复文献。两位研究员根据纳入标准与排除标准分别进行通过阅读标题、摘要和全文等方式独立筛选和提取相关的数据。如遇分歧，通过讨论解决或交由第三位研究员协助裁定。采用EXCE提取表整理数据，提取研究基本信息、研究特征、干预措施、结局指标等。

1.4 文献偏倚风险评估 采用Cochrane“偏倚风险评估工具”评价纳入研究的证据质量[5]，评估内容包括随机序列的产生方式、分配隐藏、盲法实施、结果的完整性、选择性报道研究结果、其他偏倚。针对每一项的研究结果，判断其偏倚风险的高低。

1.5 统计学处理 Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD）分析统计，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各研究间的异质性采用卡方检验P值和I2指数进行判定：若P>0.1，I2≤50%，表示各研究间异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%，表示各研究间异质性大，采用随机效应模型进行Meta分析，并通过亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源。证据评价方法采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）分级系统[6]。

2 结果

2.1 检索结果 共检出642篇相关文献，通过查重、阅读标题和摘要排除文献553篇，剩余89篇通过阅读全文后排除80篇，最终纳入9项研究[7-15]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入文献的基本特征，见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估 纳入研究中仅有3个研究[12-13，15]报告了随机序列产生的方式，如随机数字表。所有研究均未描述有关分配隐藏、盲法实施和结果数据完整性的细节。偏倚风险评估的结果，见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 体质量 共纳入9个研究[7-15]。5个研究比较黄连为君药的中药复方组与对照组治疗代谢综合征的体质量变化，随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗组的体质量轻于对照组[MD=-64.55，95%CI（-124.33，-4.77），P=0.03]。4个研究比较黄连素组与对照组治疗代谢综合征的体质量变化，结果显示，治疗组的体质量明显轻于对照组[MD=-52.06，95%CI（-95.56，-8.56），P=0.02]。见图3。

2.4.2 收缩压 纳入8个研究[7-12，14-15]。5个研究比较中药复方组与对照组治疗代谢综合征的收缩压变化，随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗组的收缩压小于对照组[MD=-7.94，95%CI（-14.99，-0.89），P=0.03]。3个研究比较黄连素组与对照组对收缩压的影响，结果显示，治疗组的收缩压小于对照组[MD=-6.41，95%CI（-11.90，-0.92），P=0.02]，见图4。

-4.95），P=0.003]，见图5。

2.4.4 甘油三酯 纳入7个研究[8-9，11-15]。4个研究比较中药复方组与对照组治疗代谢综合征的甘油三酯变化，随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗组的甘油三酯水平低于对照组[MD=-0.40，95%CI（-0.72，-0.07），P=0.02]。3个研究比较黄连素组与对照组对甘油三酯的影响，结果显示，治疗组的甘油三酯水平低于对照组[MD=-0.37，95%CI（-0.64，-0.10），P=0.007]，见图6。

2.4.5 LDL-C 纳入4个研究[9，11，13-14]。2个研究比较中药复方组与对照组治疗代谢综合征的LDL变化，随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗组LDL-C水平与对照组比较差异无统计学意义[MD=-0.48，95%CI（-1.18，0.21），P=0.17]。同样的情况也发生在黄连素组与对照组的比较[MD=-0.50，95%CI（-1.34，0.34），P=0.24]，见图7。

2.4.6 HDL-C 纳入4个研究[9，13-15]。2个研究比较中药复方组与对照组治疗代谢综合征的HDL-C变化，随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗组的HDL-C水平高于对照组[MD=0.21，95%CI（0.02，0.40），P=0.03]。2个研究比较黄连素组与对照组对HDL-C的影响，结果显示，两组差异无统计学意义[MD=0.03，95%CI（-0.09，0.16），P=0.60]，见图8。

2.4.7 空腹血糖 纳入8個研究[7-8，10-15]，5个研究比较中药复方组与对照组治疗代谢综合征的空腹血糖变化，随机效应模型的Meta分析结果显示，治疗组的空腹血糖水平低于对照组[MD=-1.20，95%CI（-1.80，-0.61），P<0.000 1]。3个研究比较黄连素组与对照组对空腹血糖的影响，结果显示，两组的差异无统计学意义[MD=-0.82，95%CI（-2.13，0.50），P=0.22]，见图9。

2.5 GRADE证据级别评价结果 纳入研究普遍存在显著的统计学异质性、样本量不足，以及随机序列的产生和分配隐藏不明确等方法学质量问题。就“Lee’s指数”指标而言，其在偏倚风险、不精确性方面需降级，证据质量评级为“低”，而其他指标在偏倚风险、不一致性、不精确性方面需降级，证据质量评级为“极低”。

3 讨论

目前西医指南关于代谢综合征防治的基本原则是先启动生活方式进行干预，如果不能达到目标，建议针对各个组分（如糖尿病或糖调节受损、高血压以及肥胖等）采取相应药物治疗[1]。代谢综合征当属中医“肥满”“脾瘅”的范畴，其病机为湿热内蕴，湿盛之质为本，湿郁化热为标，治则常以清化湿热为主，湿去热清则诸症皆除[16]。中医认为，黄连具有清热解毒燥湿的功效，善治中焦湿热。中医名方如黄连温胆汤，主治中焦湿热病证，具有清热燥湿、理气化痰、和胃利胆的功效。因此，以黄连为核心的中药复方及其提取物黄连素治疗常应用于治疗代谢综合征，并取得较好的临床疗效[3，17]。

本研究结果显示，与对照组比较，黄连为君药的中药复方治疗组对大鼠代谢综合征的体质量、Lee’s指数、收缩压、甘油三酯、HDL-C和空腹血糖均有明显的改善作用，但对LDL-C的改善不明显。而黄连素是黄连、黄柏等中草药中分离的一种异喹啉类生物碱，在改善体质量、Lee’s指数、收缩压和甘油三酯方面，显示出较好的疗效，但在改善LDL-C、HDL-C和空腹血糖方面，与对照组比较差异无统计学意义。研究结果证实了中药复方如黄连温胆汤、黄连解毒汤治疗在抑制肥胖、控制血压方面具有较大的优势，在控制血糖和增加HDL-C水平方面，中药复方的疗效优于黄连素。研究并未证实黄连素在改善空腹血糖、调节HDL-C和LDL-C等代谢性指标方面的潜力，考虑与纳入的黄连素治疗代谢综合征的研究数量较少、不同研究的黄连素使用剂量不一致、纳入研究的方法学质量不高有关，未来需纳入更多类似的研究进一步深入分析。

本研究的局限性如下：（1）纳入研究存在较大偏倚风险。仅3个研究提及采用随机数字表产生随机序列，其他研究只提及随机而未描述具体的方法，所有研究均未提及分配方案的隐匿和是否实施盲法，选择性偏倚和实施偏倚的风险不确定。（2）纳入研究的样本量均较少（每组6～11只），可能导致检验效能降低。（3）Meta分析提示，研究间普遍存在显著的异质性，尽管已对干预措施根据中药复方和单体进行亚组分析，但组内的异质性仍然较大。异质性的来源考虑与中药复方包含了不同中药方剂、干预措施的剂量和周期不一致，以及方法学的异质性有关。（4）本研究的实验对象为大鼠，并非人类受试者，因此研究结果只能为临床提供间接的证据。

动物实验的系统评价证据体的分级评价，有助于提高动物实验结果向临床试验和临床实践转化的可行性[18]。本研究引入GRADE系统对Meta分析的结果进行证据评价和质量分级，结果提示中药复方改善代谢性综合征Lee’s指数的疗效优于对照组，证据质量级别为“低”，其他Meta分析的结果均为“极低”级别的证据质量。在此次评价过程中，对于GRADE不精确性的计算、不一致性的定义以及间接性的规范方面，在实际操作过程中仍存在不够清晰和需要探讨、改进的地方。GRADE在动物实验系统评价中应用的原理、方法和实践仍面临不小的挑战，建议针对临床前干预性动物研究构建相应的GRADE分级框架。

综上所述，当前证据表明以黄连为君药的中药复方和黄连素有效改善代谢综合征的肥胖和高血压，中药复方对血脂紊乱和高血糖的改善优于黄连素，为进一步开展相关的临床研究提供了间接证据。但是，受限于纳入研究方法学和证据的质量，黄连制剂仍需谨慎应用，尚需更多高质量的实验研究予以验证。

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（收稿日期：2021-04-02） （本文编辑：程旭然）