阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑出血相关性的研究进展

张坤源，廖长品，，张文燕，李沛隆，曾祥鸿，李廷阳

（1.右江民族医学院研究生学院；2.百色市人民医院神经外科，广西 百色 533000）

睡眠呼吸暂停综合征（Sleep hypopnea syn‐drome，SAS）是睡眠中发生的常见疾病之一，不仅影响病人生活质量，同时可能与代谢异常、心脑血管意外等多种严重疾病相关［1］。其主要有阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hy‐popnea syndrome，OSAHS）、中枢型睡眠呼吸暂停综合征（Central sleep apnea syndrome，CSAS）及复杂性睡眠呼吸暂停综合征3种。OSAHS是其最常见类型，存在的解剖因素可能有鼻部结构异常、鼻息肉、悬雍垂过长、扁桃体肥大、巨舌、下颌骨结构异常等引起的气道狭窄，此外，饮酒、甲状腺功能低下等功能因素亦可能是其原因。OSAHS病人在睡眠中反复出现呼吸暂停和低通气，使通气和睡眠结构受到严重影响，并引发一系列病理生理学改变从而出现多种并发症，给个人、家庭及社会带来不良后果［2］。OSAHS在神经科、呼吸科、心血管科住院病人中多见，在脑出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）病人中却常被忽视。

1 ICH合并OSHAS流行病学

美国流行病学调查显示中重度的包括OSAHS在内的睡眠呼吸紊乱（Sleep-disordered breathing，SDB）患病率至少为6%，另有成年人中轻重度SDB的比例达17%［3］。有研究报道该病在印度男性患病率 为13.4%，女 性 为5.6%［4］。也 有 研 究 表明［5］OSAHS的患病率会因为无明显症状或缺乏相应知识而被低估，实际上可能高达50%的中年男性和25%的中年女性患有中重度OSAHS，影像学及睡眠监测等诊断方法尚有待进一步研究。已有不少研究证实OSAHS使中风及死亡的风险显著增加，且上述风险独立于高血压后，仍然存在，OSAHS病人中约52%至少合并心血管病，包括脑卒中［6］，OSAHS诱发的ICH常被遗漏。

2 OSAHS继发性病理生理改变

目前公认OSAHS的主要病理特征是慢性间歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH），OSAHS继发的多器官系统损害均与其有关系，但其具体影响过程及机制尚未清楚，主要存在以下机制。

2.1 免疫炎症刺激ICH主要病理改变为动脉粥样硬化继而血管破裂出血，动脉粥样硬化已被不少研究证明其本质是涉及多种细胞及介质的炎症反应过程［7］。有啮齿类动物OSAHS模型研究验证了包括C反应蛋白（CRP）、纤连带白（FN1）在内的4种蛋白在试验组和观察组间有显著差异［8］，而CRP作为经典炎症标志物之一，同时也是炎症反应介质，表明其在OSAHS病程中可能导致组织细胞损伤而导致ICH发生的可能。缺氧诱导性因子（HIF）作为炎症不可或缺部分之一，缺氧时的重要调节因子低氧诱导型转录因子HIF-1α，FITZPATRICK SF等［9］研究发现其不仅对于诱导糖代谢有重要作用，也控制促炎信号，对白细胞介素1β（IL-1β）、α肿瘤坏死因子（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）等的释放均有影响，上述实验研究在动物模型中完成，CIH在ICH中是否具有同样调控机制需进一步研究证实。目前，血小板被当作一种能识别抗原的免疫炎症细胞已被普遍接受，在OSAHS病人中，有研究发现血小板的过度活化与其心血管疾病及预后密切相关［10］，在一项病例对照研究中发现血小板体积指数在高血压病人中较健康对照组有显著差异，且将混杂因素调整后，上述关系仍然存在［11］，血小板与ICH合并OSAHS时关系如何尚有待研究。

2.2 氧化应激有学者将OSAHS当作一种氧化应激性疾病，其全身氧化应激增加，而抗氧化水平降低，有研究发现CIH将导致人体过度产生缺血修饰白蛋白（Ischemia-modified albumin，IMA）等自由基，使其在体内蓄积而产生氧化应激反应，其蓄积程度与疾病严重程度正相关［12］。ZHOU L等［13］发现核因子类红细胞2相关因子2抗氧化反应元件（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2-antioxidant response element，Nrf2-ARE）及相关抗氧化酶在OSAHS病人中表达明显减少，而Nrf2-ARE作为调节体内表达多种抗氧化酶的重要信号通路，在氧化暴露下，将被激活从而启动抗氧化酶的表达来减轻机体受损。上述研究中证明OSAHS病人机体抗氧化能力减弱，是否对血管内皮细胞受损促进动脉粥样硬化形成从而导致ICH发生，以及在发生ICH后血管内成分如红细胞碎片、铁蛋白等氧化继而产生毒性反应是否有加速作用尚不清楚。另一方面，CIH与中枢神经系统线粒体功能障碍、内质网过度应激而出现的神经认知功能障碍有关［13］，而无OSAHS病人出现ICH导致的认知功能障碍与ICH合并OSAHS导致的认知功能障碍关系如何仍有待研究。COFTA S等［14］研究发现反应脂质过氧化物水平的血浆总抗氧化剂状态（TAS）与硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）在OSAHS病人体内表达异常，且能反映血糖正常病人OSA严重程度，活性氧的增加加速了脂质的氧化，同时也与心脑血管意外发生率存在关系。SELCUK OT等［15］发现反应应激水平的肽素在OSAHS病人中水平较对照组有显著差异，具有还原作用的谷胱甘肽在OSAHS病人体内也较正常降低，但其相关性有待更进一步研究。

2.3 代谢异常OSAHS病人存在缺氧，而细胞内大多物质代谢均有氧的参与，OSAHS病人合并糖代谢异常及胰岛素抵抗不少见［6］，有研究发现OSAHS病人体内补体C3的高水平可能是其糖代谢异常的原因［16］。有研究表明CIH可导致青年肥胖OSAHS病人更严重的糖代谢异常及胰岛B细胞代偿功能降低［17］。赵丽君等［18］发现OSAHS合并2型糖尿病（T2DM）比单纯T2DM血糖水平明显升高，并通过回归分析发现睡眠呼吸暂停低通气指数（The apnea hypopnea index，AHI）加重OSAHS合并T2DM组睡眠期间平均血糖水平，其并发高血压和脑白质脱髓鞘改变比例也明显升高。MESZAROSM等［19］从匈牙利的孪生双胞胎研究中发现OSAHS同高甘油三酯血症有相同的遗传背景，且血糖、血脂等相关性在单卵双胞胎较双卵双胞胎中更高，排除药物影响后上述关系仍然存在，是否进一步促进ICH的发生，尚需研究。

2.4 血流动力学改变国际高血压指南认为OSHAS是高血压最常见继发病因，同时也是高血压耐药最重要因素，进一步研究发现OSAHS严重程度与血压水平升高呈正相关，可能与基因JAG1的相关调控有关［20］，且非高血压病人早晨较高水平的舒张压可能是OSAHS的表现，并独立相关［21］。CIH不仅影响体循环，同时影响着肺循环并导致肺动脉高压［22］。有研究发现CIH通过上调miRNA-214-3P，抑制肿瘤坏死因子表达而加重心肌重塑［23］，心肌重塑的后果将导致血流动力学改变，血压波动范围增加，可能增加脑出血风险。OSAHS病人在睡眠中反复出现低氧、胸腔压力改变，可能会导致交感神经异常、儿茶酚胺等血管活性物质分泌，过度激活RASS系统［24］，从而影响心脏电生理，增加心律失常、心衰的发生可能［25］。此外，CIH可引起酸碱、电解质紊乱［26］，酸中毒、低钾血症与低氧血症相互影响，导致钠钾通道等相关离子通道异常，影响血压调节机制，进一步促进ICH的发生。缺氧诱发的髓样HIF-1α调节的葡萄糖通量在心脏功能障碍中亦起重要作用［9］。上述出现的血流动力学改变无疑为ICH的发生增加机会。

2.5 消化道菌群失调ZENGYM等［27］回顾性研究发现放线菌株等口腔菌群可能会因OSAHS而发生改变，通过侵袭、免疫炎症反应、血小板聚集等方式促进心血管疾病的发生。KOCY等［28］发现OSAHS导致的口腔菌群失调，不仅增加牙周炎患病风险，同时，因为菌群失调而促进唾液及血液炎症细胞因子等水平增加，加重血管内皮细胞损伤而诱发高血压、动脉硬化等疾病进而增加ICH风险。

3 OSAHS对ICH的影响

3.1 加重占位效应有研究发现OSAHS病人出现ICH后较单纯ICH病人具有更大的脑内血肿及周围水肿带，发病8 d后出现，可持续至30 d，可能与发病初期合并OSAHS病人病情更严重有关，CIH诱发的系列炎症刺激、氧化反应等进一步加重机体损害［29］。日本的一项针对年轻男性研究发现OSAHS出现的夜间低氧引起的血压波动可增加其中风复发风险［30］，OSAHS病人可通过调控系列微小核糖核酸（Microribonucleic acid,miRNA）而影响蛋白翻译、分子表达，一方面，血管内皮细胞受破坏而重塑，从而影响血压稳定［31-32］，增加再出血风险；另一方面，促进代谢异常，诱发血管内粥样斑块形成、血管硬化［33］，促进出血后脑缺血的发生，进一步增加脑水肿风险。

CIH还可能通过交感神经使血小板过度激活与凝集，与心血管疾病密切相关［10，34］，ICH合并OSAHS病人是否受同样机制影响尚有待研究。此外，有研究提示OSAHS可能影响凝血途径，通过上呼吸道手术治疗后，其凝血功能明显改善而改善心血管疾病预后［35］，在ICH合并OSHAS患者中，是否同样存在上述凝血功能改变以及对ICH的影响尚有待研究。

3.2 增加其他并发症风险

3.2.1 感染OSAHS发病机制涉及炎症反应，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）能在一定程度上反应其炎症，研究发现，通过持续正压通气（CPAP）能明显改善病情，且其NLR随病情好转而降低［36］，同样，NLR也作为与ICH预后不良相关的新型炎症标志物［37］，两者关系如何，有待进一步研究。ICH后因意识障碍、吞咽功能受损、颅内高压呕吐、肢体功能障碍、尿管等原因使其成为肺部感染、尿路感染等高危因素，一方面可能因反流误吸入肺，另一方面，活动障碍导致坠积性肺炎，长时间留置尿管也增加感染机会，上述感染方面所致中性粒细胞、淋巴细胞等改变与其疾病本身导致的NLR变化关系尚有待研究。

3.2.2 凝血异常OSAHS导致的血管内皮损伤使血管内皮的促-抗凝平衡受破坏，将增加PLT聚集、血栓形成等风险，在急性心肌梗死病人中，OSAHS影响了凝血途径，可能与较高水平的纤维蛋白原相关（FBG）［38］，在ICH本就存在肢体功能障碍，四肢血管因缺乏肌肉泵而影响血管内血流速度，若合并上述情况，可能使其预后更差。

4 小结与展望

综上所述，OSAHS与ICH的发生及转归关系密切，一方面，OSAHS以CIH为基础诱发机体出现一些病理生理改变，通过代谢异常等多种途径损伤机体多系统组织，产生毒害反应，不仅诱发ICH的发生，也严重影响其预后，另一方面，ICH后因神经功能缺损，可能进一步加重OSAHS。进一步研究其发病机制及相互关系，有助于减少OSAHS出现ICH，为ICH后采取多靶点提供精准化治疗提供依据。