肝癌合并门静脉癌栓治疗的研究进展

覃 夏，陈建发 （南部战区海军第一医院普通外科，广东湛江 524009）

肝细胞癌（HCC）是世界上第六大常见恶性肿瘤，其中我国每年新发病例和死亡病例占一半以上[1]。而在我国，肝癌的发病率和病死率在恶性肿瘤中分别高居第五和第二位[2]。因为早期没有明显的临床症状，70%～80%的患者在诊断时已至HCC 晚期。由于肝癌细胞的生物学特性和肝脏的解剖特点，肝细胞癌容易侵犯门静脉系统形成门静脉癌栓（PVTT）。在我国，肝细胞癌患者中合并PVTT 的比例高达44%～62.2%[3]。PVTT 进展迅速，患者病情会急剧恶化，可引起门脉高压症、顽固性腹水、肝细胞黄疸、肝内广泛播散和肝外转移等，并且与肝癌术后复发转移密切相关，其自然病程中位生存期仅为2.7～4.0 个月[4]。因此，PVTT 在HCC 的临床分期和预后判断中起着重要作用[5-6]。然而，HCC合并PVTT的治疗目前在国际上还没有达成共识。欧美等国家认为肝癌伴PVTT 属于巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）C 期，主要的治疗策略是选用索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物[7]。相比之下，包括我国在内的许多亚洲国家的专家认为包括手术、经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)、放疗(RT)和分子靶向药物在内的多学科治疗可以获得更满意的疗效[8]。此外，PVTT 的分型与肝癌的治疗选择和预后判断密切相关[9]。因此，本文就肝癌合并不同分型门静脉癌栓的最新治疗研究进展进行综述，旨在为临床提供参考。

1 HCC合并PVTT的诊断和分型

在HCC 诊断明确的前提下，患者出现以下影像学表现可诊断PVTT：(1)B 超示门静脉充盈或部分充盈性低回声占位，彩色多普勒显示占位中有呈动脉性频谱的血流；(2)CT增强示动脉期见门静脉早期显影，出现细线样高密度影，提示有动静脉瘘和PVTT 供血动脉；(3)MRI 示门静脉占位病变T1 加权像中呈低或等信号，质子像和T2加权像中呈条状高信号，增强示充盈缺损[10]。临床上，PVTT 还需要与门静脉血栓相鉴别，后者是严重的肝硬化或脾切除术后的并发症。特别的是，门静脉血栓在动脉期不会增强，在抗凝治疗后门静脉血栓一般会逐渐消退[11]。

目前，PVTT 分型主要有两种：日本VP 分型[12]和中国程树群教授提出的程氏分型[13]。而许多研究支持程氏分型比VP 分型更适用于我国PVTT 患者的疾病评估、治疗选择和预后判断[13-15]。程氏分型根据癌栓侵犯门脉系统的范围分为I～Ⅳ型：癌栓侵犯二级或二级以上门静脉分支为I型；癌栓侵犯至门静脉左/右支为Ⅱ型；癌栓侵犯至门静脉主干为Ⅲ型；癌栓侵及肠系膜上静脉为Ⅳ型；只能显微镜下才能发现的微血管癌栓为I0型。

2 Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者的治疗

部分合并I/Ⅱ型PVTT 的HCC 患者可能获得根治机会。对于肝癌原发灶及PVTT 可切除且肝功能Child-Pugh A 级患者，首选以手术切除为主的多学科联合治疗[9,16-18]；对于肝癌原发灶及PVTT 不可切除且肝功能Child-Pugh A 级患者，首选以TACE 联合放射治疗[9,27-32]。对于肝功能Child-Pugh B 级患者，手术或TACE 均不被推荐。在经过积极抗病毒和护肝对症支持治疗后，如果Child-Pugh B 级患者肝功能改善到Child-Pugh A 级，那么这些患者可以按肝功能Child-Pugh A 级的相应治疗方案进行选择。而Child-Pugh C 级，尤其是有大量腹水和肝性脑病的患者，主要进行对症和支持治疗。笔者认为，术前充分重视肝功能分级对HCC合并PVTT患者的治疗抉择十分重要，可有效减少各种治疗方案造成的肝功能损害，改善患者预后。

2.1 以手术切除为主的多学科联合治疗

肝癌原发灶及PVTT 可切除，无肝外转移且肝功能Child-Pugh A 级时，I/Ⅱ型PVTT 患者应当首选手术切除为主的多学科联合治疗[9]。原发灶和PVTT 的整体切除使得患者可能获得根治机会，而且手术切除治疗可以降低患者肿瘤负荷、降低门静脉压力、恢复门静脉血流、改善患者肝功能及生活质量[16]。2017年发表的一项荟萃分析表明，I/Ⅱ型PVTT患者肝切除术后的总体生存率较TACE 明显延长，而Ⅲ/Ⅳ型PVTT 患者两种治疗后的总体生存率差异较小[17]。手术方式常见有3 种：（1）肝癌原发灶切除术+门静脉癌栓切除术；（2）肝癌合并同侧PVTT 的半肝切除；（3）PVTT 侵犯至门静脉分叉处时，整块切除后行门静脉重建[18]。不管哪种手术方式均要求达到R0切除并恢复门静脉血流。

复发是PVTT 患者术后死亡的主要原因，而积极的术前或术后辅助治疗可以增益手术效果、减少术后并发症及降低复发。目前降低PVTT 术后复发率、提高中位生存期的联合治疗主要包括术前放疗、术后辅助TACE、辅助肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、术后口服索拉非尼等。（1）术前小剂量放疗可控制原发灶和癌栓，降低部分PVTT 患者的分期，降低复发率的同时也可降低术后肝功能衰竭的风险[19]。Wei 等[20]报道了一项包含164例可切除的HCC合并PVTT患者的多中心、随机对照研究，其中新辅助放疗+肝切除术组（n=82）的6、12、18 和24 个月的总生存率分别为89.0%、75.2%、43.9%和27.4%，而单独肝切除术组（n=82）的总生存率为81.7%、43.1%、16.7%和9.4%（P＜0.01）；相应的无病生存率分别为新辅助放疗+肝切除术组：56.9%、33.0%、20.3% 和13.3%；单独肝切除术组：42.1%、14.9%、5.0%和3.3%（P＜0.01）。在Cox 回归分析中，与单纯手术相比，新辅助放疗显着降低了HCC 相关死亡率（HR=0.35，P＜0.01）和复发率（HR=0.45，P＜0.01）。Sun 等[21]报道了一项肝癌合并PVTT 患者术后辅助调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的随机对照试验，结果表明肝部分切除术或癌栓切除术后IMRT 显著改善了患者的总体生存率。（2）术后辅助TACE 也可降低PVTT 患者的复发率，延长其生存时间[22-23]。此外，Liu 等[24]的研究发现，术后辅助TACE 的保护效果与PVTT 浸润程度和分型成明显正相关，在侵犯门静脉左、右支和主干癌栓的患者其保护作用更为明显。（3）术后辅助HAIC 可有效预防复发，提高总体生存率[25]。Gao 等[26]的一项关于晚期肝细胞癌合并PVTT 的倾向评分匹配分析指出：与单独手术切除相比，术后辅助性门静脉灌注化疗可延长患者总生存时间并减少早期肿瘤复发，且术后加用索拉非尼可进一步提高临床疗效。综上所述，在手术切除的同时合理选择多学科联合辅助治疗，对增益手术效果、减少术后并发症的发生并降低复发必不可少。

2.2 TACE联合放疗

如果病灶不能切除，I/Ⅱ型PVTT 患者应首选TACE 联合放 疗[9]。TACE 是不能切除的HCC 合并PVTT 的主要治疗方式之一。有文献指出对于I/Ⅱ型PVTT患者，TACE联合碘油治疗比TAI或支持治疗更有效[27-28]，而且栓塞剂的直径越小，对PVTT 患者的疗效越好，不良反应越小[29]。但对于Ⅲ/Ⅳ型PVTT 的患者或肝功能Child-Pugh B 级的I/Ⅱ型PVTT 患者，TACE存在肝脏缺血坏死和肝功能衰竭的风险[30]。放疗也是肝癌合并PVTT 的重要治疗方式之一。近年来随着IMRT、三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiotherapy,3DCRT）和三维定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)等新技术的发展，靶区的辐射剂量大幅增加，同时更多的邻近肝组织被保护，使得放疗可以在所有类型的PVTT 患者中应用，并显著改善PVTT 患者的总生存率和生活质量[31-32]。笔者认为，在行TACE 治疗前应充分评估患者肝功能和门静脉血流状态，对于肝功能较差或癌栓阻塞较重者，可先行放疗实现癌栓缩小和肝功能改善，降低TACE 引起肝脏缺血坏死和肝功能衰竭的风险。

2.2.1 ACE+内放射治疗（门静脉125I粒子植入）内放射治疗一般通过介入或经皮肝穿刺等微创方法将放射性核素（125I、133I、32P、90Y 等）注入瘤体内，可以同时杀死肿瘤区癌细胞和门静脉分支癌栓，并阻断部分癌栓血供。目前应用最多的是125I 粒子。Sun 等[33]报道了一项134 例肝癌合并PVTT 患者的回顾性研究，其中64 例患者在门静脉125I 粒子植入后5～7 d 接受TACE 治疗，结果表明该组患者的中位生存期（11 个月）较其余70 例单独行TACE 治疗的患者（5.8 个月）明显延长（P=0.006），两组6、12、18 个月的生存率分别为65.4%、45.3%、20.8%和42.9%、15.7%、10.4%（P＜0.01）。另一项研究显示，与单独使用125I 粒子植入相比，125I粒子植入后行TACE明显提高了患者的中位生存率（P=0.037）和无进展生存率(P=0.002)[34]。Yuan等[35]报道125I 粒子植入剂量＞110Gy 时对PVTT 的治疗效果更好。

2.2.2 TACE+外放射治疗 TACE 联合外放射治疗的治疗顺序应该根据患者实际情况而定，且二者之间的时间间隔不应超过1 个月[36]。Yoon 等[37]对90 例肝癌合并PVTT 患者进行前瞻性随机对照研究，其中TACE 联合RT 组45 例，索拉非尼组45 例。结果显示，TACE 联合RT 组的中位总生存期（OS）为12.8 个月，明显高于索拉非尼组的10.0 个月(P=0.04)。Shui等[38]研究发现对于本不适合手术或TACE 的合并PVTT 的肝癌患者，在大多数病例中将SBRT 作为初始治疗可以使癌栓缩小并有效恢复门静脉血流，可为患者提供进一步手术切除或TACE 的机会。并且，接受SBRT+TACE 联合治疗的患者其OS 明显长于无TACE治疗指征的单独行SBRT的患者，分别为(12.0±1.6）个月和（3.0±1.0）个月。因此，笔者认为内、外放射治疗均可联合TACE，具体方案可根据医院实际开展情况而定。

2.3 局部消融治疗

局部消融治疗包括经皮无水乙醇注射、射频消融、激光消融和微波消融等，可以降低肿瘤负荷并实现门静脉再通。一项对134 例HCC 合并PVTT 患者采用TACE 联合射频消融治疗的回顾性分析显示，治疗后中位总生存期明显延长(29.5 个月)，1、3、5 年OS分别为63%、40%、23%[39]。但是我国2018 年版HCC合并PVTT专家共识认为：当肝癌合并PVTT时，患者应谨慎考虑行局部消融治疗，因为存在破坏门静脉壁和胆管的风险[9]。

2.4 免疫治疗

肝癌肿瘤微环境的免疫原性为HCC 的免疫治疗提供了理论依据[40]。Liu 等[41]指出安罗替尼联合全身免疫治疗可明显延长中晚期HCC 患者的总生存时间，且不良反应率较低。近年来，免疫疗法中程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)检查点抑制剂已被批准为晚期肝癌患者的二线治疗方案[7]。接受PD-1 抑制剂治疗的晚期肝癌患者的客观应答率（ORR）为14%，中位OS 为12 个月[42]。然而，有关PD-1 抑制剂治疗合并PVTT 的晚期HCC 患者的临床试验仍较少。Yuan等[43]的一项多中心回顾性研究指出：在接受Camrelizumab 联 合Apatinib 治疗的63 例晚期HCC 合并PVTT 患者中，全组ORR 为44.0%，疾病控制率(DCR)为75.0%，中位OS为14.8个月，无进展生存期(PFS)为11.8 个月。其中Ⅰ型PVTT 患者的中位OS 为16.0 个月，PFS 为14.9 个月；Ⅱ型PVTT 患者的中位OS 为15.9 个月，PFS 为14.0 个月，均明显好于Ⅲ型PVTT(OS 5.8 个月，PFS 5.0 个月)。由此看出，PD-1 抑制剂在Ⅰ/Ⅱ型PVTT 中有较好的应用前景，但目前还需要进一步的前瞻性研究证实其有效性，并探讨可能的多学科联合免疫治疗方案。

3 Ⅲ型PVTT患者的治疗

对于Ⅲ型PVTT 患者，治疗方案的选择与Ⅰ/Ⅱ型PVTT相似，包括手术、TACE和/或放疗、局部消融等，但是目前研究表明在同样的治疗方案里，门静脉主干侵犯是独立的预后因素，其总生存率明显低于Ⅰ/Ⅱ型PVTT[44]。

3.1 以手术为主的多学科联合治疗

在原发病灶可切除时，可行肝部分切除时同时行癌栓切除术或门静脉主干切除后重建术[9]。Li等[19]比较了两组HCC 合并Ⅲ型PVTT 的患者行新辅助放疗（3DCRT）后手术(n=45)和单纯手术(n=50)的存活率。结果表明与单纯手术组相比，新辅助放疗组显著降低了肝癌复发率和相关死亡率，风险比分别为0.36(95%CI：0.19～0.70)和0.32(95%CI：0.18～0.57)，且新辅助放疗后12例患者的门静脉癌栓明显缩小，6例癌栓范围缩小至同侧门静脉内。此外，Hatano等[25]指出Ⅲ型PVTT患者行根治性肝切除术辅以HAIC 也可获得较好的生存结果。所以，积极的辅助治疗可对PVTT患者实现降期，提高手术切除率，减少术后复发。

3.2 以TACE和或放疗为主的多学科联合治疗

在原发病灶不可切除时，Ⅲ型PVTT 患者可选择TACE 联合放疗、靶向药物、化疗等多种联合治疗方案[9]。Su 等[44]发现Ⅱ/Ⅲ型PVTT 患者行3DCRT 后总生存率与肝切除术相比没有统计学差异，两种都是可行的治疗方案。Zhu 等[45]的一项回顾性研究发现，86例Ⅲ型PVTT患者行TACE联合小剂量奥沙利铂和雷替曲塞持续肝动脉灌注化疗后，肝脏病变部分缓解或病情稳定者达65 例，而病情进展者仅21 例。86 例患者1、2、3 年OS 分别为40.7%、22.1%、8.1%，中位生存期为8.7 个月且并发症较少。Zhang 等[46]评估了68 例不能切除的Ⅲ型PVTT 患者分别接受血管内近距离放射治疗（EVBT）+支架置入+TACE+索拉非尼治疗（A 组，n=37）和接受TACE+索拉非尼治疗（B 组，n=31）的进展时间(time to progression，TTP)和总生存期。结果发现A 组6、12、24 个月存活率分别为88.9%、54.3%、14.1%，B 组分别为45.8%、0、0(P＜0.01)。A 组中位TTP 和OS 均明显长于B 组(TTP：9.0个月vs3.4 个月，P＜0.01；OS：12.3 个月vs5.2 个月，P＜0.01)。笔者认为还应探讨更多的非手术联合治疗方案，比较其在Ⅲ型PVTT 患者中的疗效，从而发现更有益的联合治疗方案。

4 Ⅳ型PVTT患者的治疗

Ⅳ型癌栓已侵及肠系膜上静脉，门静脉主干严重堵塞，引起较为严重的门静脉高压和顽固性腹水，患者的全身情况和肝功能均较差，故不适合采用手术、局部消融治疗等。同时由于存在肝缺血坏死和肝功能衰竭的风险，TACE 也不建议用于Ⅳ型PVTT 的患者[30]。因此Ⅳ型PVTT患者建议进行RT、全身性治疗或对症支持治疗[9]。索拉非尼和仑伐替尼被推荐为PVTT 患者的一线分子靶向药物，瑞格非尼被推荐为肝功能Child-Pugh A 级的PVTT 患者的二线靶向药物。在西方国家进行的Ⅲ期临床试验显示索拉非尼治疗大血管侵犯（MVI）的肝癌患者的中位总生存期为8.1月，而安慰剂组为4.9个月[47]。2018年Lancet杂志发表的一项Ⅲ期随机非劣效临床试验显示对于MVI 或肝外转移的患者，仑伐替尼治疗HCC 的中位总生存期不差于索拉非尼，分别为11.5、9.8 个月，HR=0.87，95%CI=0.73～1.04[48]。由此看出，靶向治疗可有效提高晚期PVTT患者的总生存时间。

除了靶向治疗外，全身性化疗方案FOLFOX 4(输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)可使部分晚期肝癌合并PVTT 患者获得缓解。一项Ⅱ期前瞻性研究显示，FOLFOX4 联合索拉非尼治疗对于肝功能Child-Pugh A 级的肝癌患者具有更好的疗效，且对肝脏的毒性较小[49]。免疫治疗中PD-1 抑制剂近年来也开始应用于伴有MVI 的晚期肝癌患者。Tsai 等[50]研究了应用PD-1抑制剂治疗的34例门静脉和下腔静脉癌栓患者，结果显示中位OS为8.9个月(95%CI：3.2～12.6 个月)，ORR 为52.9%，有血管反应者的OS(11.1个月)明显长于无血管反应者(3.9 个月)。多因素分析表明有血管反应是延长OS，改善预后的重要独立因素。综上所述，靶向治疗、化疗、免疫治疗等全身性治疗在Ⅳ型PVTT患者中均具有可行性。

5 总结与展望

PVTT 在进展期HCC 患者中很常见，且与患者的不良预后显著相关。虽然近年来手术、TACE、RT、局部消融和分子靶向药物等在PVTT 的治疗中迅速发展，但是具体的治疗方案尚未达成共识，特别是Ⅲ/Ⅳ型PVTT 患者治疗后的生存获益没有明显改善，延长总生存期、改善患者的生活质量、控制并发症仍是最重要的目标。因此，笔者认为：（1）PVTT 在HCC 中发生发展的分子机制还需要进一步明确，为筛选更有效的治疗方案提供理论依据；（2）HCC 合并PVTT 的治疗应强调局部治疗联合全身治疗，并需要更多的高等级前瞻性研究进一步比较各种方案的优劣性；（3）HCC 合并PVTT 患者应由多学科团队积极管理，基于外科学、肿瘤学、放射治疗学等多学科循证医学证据、临床实践指南提出更精准的个体化治疗策略。