菟丝子对雌性生殖系统保护作用的研究进展

王 琦，宋 芳，应 康，栾兆进，杨美霞

(1.包头医学院2018级临床医学本科生，内蒙古 包头 014040；2.包头医学院基础医学与法医学院)

菟丝子为旋花科植物菟丝子的干燥成熟果实，具有补肾益精，安胎明目等功效[1]，且具平补阴阳之性，临床多用于治疗不孕、卵巢早衰、反复流产等女性疾病。因上述疾病的发生多与雌性生殖系统功能障碍有关，近年来，国内围绕其对雌性生殖系统功能障碍进行了相关实验研究，取得一定进展。笔者检索国内近20年来菟丝子对雌性生殖系统功能的文献作一综述，希望能为临床或基础研究提供参考。

1 菟丝子对生殖内分泌系统的影响

既往基于中医学“肾主生殖”的理论，研究菟丝子在调节机体雌性生殖内分泌系统的生物学效应，发现菟丝子对下丘脑-垂体-性腺轴功能具有多重影响。

喻琴等[2]通过肌肉注射氢化可地松制作肾阳虚大鼠模型，研究菟丝子对肾阳虚模型大鼠的治疗效果，发现菟丝子可显著提高大鼠黄体生成素、卵泡刺激素、雌激素及激素受体的表达水平，表明菟丝子能通过促进激素分泌和激素受体的表达来改善肾阳虚动物子宫和卵巢的功能。

秦达念等[3]通过动物实验研究菟丝子黄酮对大鼠生殖功能(下丘脑-垂体-性腺轴)的影响，表明菟丝子黄酮在雌性小鼠和大鼠中都有雌激素样活性，能够提高实验大鼠子宫、卵巢和腺垂体质量，可以诱导离体培养人早孕绒毛组织中人绒毛膜促性腺激素(HCG)的分泌，从而使得腺垂体促性腺激素细胞对促性腺激素释放激素(LRH)的反应性提高，具有提升卵巢HCG和黄体生成素(LH)受体功能的作用。

王建红等[4]采用声、光、电复合应激刺激制造大鼠卵巢内分泌功能降低模型，观察菟丝子黄酮对心理应激引起卵巢内分泌功能降低的调节作用，结果显示菟丝子黄酮能够增加实验大鼠垂体、卵巢、子宫的重量，并能够显著提高模型大鼠血清孕酮(P)和雌二醇(E2)水平，证明菟丝子能够明显改善卵巢内分泌功能。还有研究[5]发现菟丝子可上调心理应激大鼠海马、下丘脑及垂体中的雌激素受体(ER)水平，上调卵巢中的促黄体生成素受体(LHR)水平，但对卵巢中促卵泡刺激素受体(FSHR)表达无影响。

2 菟丝子对雌性生殖器官的影响

菟丝子黄酮对雌性生殖系统的影响主要体现在对卵巢损伤的保护作用、治疗卵巢早衰、多囊卵巢综合征、防治流产等病。

2.1对卵巢损伤的保护效应 菟丝子在临床上治疗性腺功能障碍取得显著疗效。崔瑞琴等[6]研究发现菟丝子具有防治雷公藤多苷致生殖损伤的功能。在动物实验中，雌性幼鼠服用雷公藤多苷造成卵巢组织病理改变，其中smad4 mRNA表达的下降可能是损伤途径之一，而菟丝子可以促进被雷公藤多苷所抑制的Smad4 mRNA表达，表明菟丝子对雷公藤多苷所致卵巢损伤具有保护效应。黄长盛等[7]研究发现槲皮素与菟丝子黄酮和雌二醇均可在一定程度上减轻雷公藤多苷对大鼠的生殖毒性，恢复卵巢与子宫重量。

2.2治疗卵巢早衰 王永霞等[8]用环磷酰胺腹腔注射联合皮内注射白消安法制造SD大鼠卵巢早衰模型，利用模型研究菟丝子总黄酮对卵巢早衰大鼠卵巢功能的作用，研究结果显示菟丝子总黄酮对卵巢早衰的大鼠动情周期有明显的恢复作用，还可以明显提高大鼠血清雌激素水平，菟丝子总黄酮组大鼠的卵巢体积显著大于模型组卵巢体积，卵巢皮质内可见大量初级卵泡及生长卵泡，接近成熟的卵泡较多，表明菟丝子总黄酮能明显促进卵巢早衰大鼠卵巢的各级卵泡发育，可与促使优势卵泡成熟化及颗粒细胞增殖，增加雌激素分泌，对大鼠卵巢早衰有明显的治疗作用。有研究表明[7]菟丝子中槲皮素可以促进各级卵泡发育，促进颗粒细胞增殖，从而改善卵巢早衰大鼠的卵巢功能，说明槲皮素可能是菟丝子黄酮中治疗卵巢早衰的主要有效单体之一。李锦英等[9]利用TCMSP、GenenCards和OMIM数据库研究表明菟丝子-枸杞子药对的多种活性成分可能通过PI3K/AKT信号通路、MAPK等多条通路作用于AKT1、TP53等多个靶点治疗卵巢早衰。研究还发现了菟丝子-枸杞子药对治疗卵巢早衰的其他潜在活性成分，如芝麻素、豆甾醇等。

2.3治疗不孕症

2.3.1治疗排卵障碍 排卵障碍是以卵巢功能紊乱，持续不排卵为主要特征的一类疾病，是致女性不孕症的原因之一，约占20 %～30 %[10]。多个研究表明菟丝子可发挥缓解排卵障碍大鼠的作用，其治疗机制与对心理应激大鼠的治疗机制类似。具体机制为：菟丝子[11-13]可明显升高排卵障碍大鼠血清卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)、促黄体生成素(LH)以及孕激素(P)水平，改善大鼠动情周期、卵巢及子宫指数。在形态学上，菟丝子可增加大鼠次级及成熟卵泡的数量。且高剂量组发挥上述作用效果更明显，但菟丝子有无不良反应还尚未可知，有待进一步研究。

2.3.2治疗多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征(PCOS)为我国临床常见的妇科疾病，临床主要表现为月经失调、高雄激素及持续性无排卵，并可导致不孕症及子宫内膜癌变[13]。因菟丝子具有下述生理功能：显著降低PCOS大鼠血清睾酮(T)、性激素(E2)和促黄体生成素(LH)水平，显著升高血清卵泡刺激素(FSH)水平；调节下丘脑-垂体-性腺轴(HPO)通路，不同程度提升垂体促性腺激素释放激素受体(GnRHR)水平，显著降低下丘脑中促性腺激素释放激素(GnRH)水平；抑制卵巢颗粒细胞的异常凋亡，显著升高卵巢凋亡相关蛋白B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)水平，不同程度降低卵巢Bcl-2相关X蛋白(Bax)水平。苗明三[14-15]等认为菟丝子治疗PCOS的作用机制可能是通过改善大鼠激素分泌发挥作用的。对双酚A(BPA)所致PCOS，菟丝子也可发挥其保护作用[16]。具体机制为：菟丝子可降低子一代小鼠卵巢指数、抑制卵巢细胞凋亡，减轻BPA对子一代雌性小鼠PND 21和PND 56期血清激素、激素受体和DNMTs水平的损害[17]。

2.4防治流产

2.4.1影响胎盘、蜕膜分布 流产模型大鼠胎盘组织出现明显病理学改变，表现为局部细胞变性和坏死，血管和绒毛含量降低等。给予菟丝子治疗后，发现菟丝子可不同程度改善流产模型大鼠胎盘、蜕膜形态及腺体分布，减轻间质纤维化等[18]。

2.4.2影响免疫平衡因子 自然流产是一种妇科常见疾病、发病原因复杂，其中由母胎界面内分泌-免疫网络紊乱所致的自然流产占比80 %[19]。马红霞等[20-21]发现菟丝子可升高流产蜕膜IL-4、IL-10、孕酮(P)、特异性孕酮受体(PR)水平，降低TNF-α、TNF-γ水平，并使蜕膜Th1/Th2型细胞因子平衡偏向Th2，最终发挥降低流产模型大鼠的流产率。此外，菟丝子可上调增殖细胞核抗原(PCNA)、肝素表皮生长因子(HB-EGF)的表达，从而增强组织器官对缺氧状态的耐受，并增强滋养细胞的分化、侵入和增殖。黄长盛[22]等的实验也验证了菟丝子的上述药理作用。

3 小结

通过对近20年文献梳理，可以发现菟丝子能够明显改善卵巢内分泌功能，拮抗因药物、内分泌紊乱、应激环境等造成的雌性生殖系统损伤，治疗卵巢早衰、多囊卵巢综合征、流产等疾病，这些基础研究为临床使用菟丝子调经、安胎，治疗不孕提供了理论依据。但是目前多数研究是针对菟丝子总提物或菟丝子黄酮进行，菟丝子中起生殖保护的有效成分至今不十分明确，由于菟丝子所具备的化学成分复杂，并非靠菟丝子黄酮等单一物质发挥作用，可能是多种成分共同作用或相互作用的结果，这一点有待今后进一步的研究。通过建立与临床疗效相结合的药理指标，寻找菟丝子中起主要作用的有效成分，为菟丝子药材及含菟丝子制剂的质量评估提供评价依据。