难治性肺炎支原体肺炎的发病机制及预测指标

贾 佳，贾春梅

(1.包头医学院，内蒙古包头 014000；2.包头市第四医院)

肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是儿童常见的社区获得性肺炎，占儿童肺炎的10 %～40 %[1-2]。大部分MPP经大环内酯类药物规范治疗后预后良好，但部分病例即使及时应用大环内酯类药物治疗1周及以上，仍不能阻断病情的发展，称之为难治性肺炎支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP)。RMPP进展迅速，预后差，易发展为重症肺炎，遗留支气管扩张、肺不张、闭塞性细支气管炎等并发症。RMPP具体发病机制尚不清楚，目前主流的学说是耐大环内酯类抗生素的MP感染和过强的炎症反应。早期识别RMPP，并及时给予激素、免疫球蛋白等综合治疗，是缩短病程、改善预后的关键。然而，临床中诊断RMPP多采用疾病进程中的回溯性判断，诊断所需时间较长，容易延误治疗时机，影响治疗及预后。因此，探讨RMPP早期识别方法成为目前临床研究的热点。近年来多项研究发现实验室指标对RMPP有非常重要的早期预测价值，在区分RMPP与GMPP时具有较高的特异度和灵敏度。本文旨在对RMPP发病机制及相关实验室预测指标进行总结归纳，指导临床早期识别和诊断。

1 RMPP发生机制

1.1免疫功能紊乱 免疫功能紊乱是RMPP致病及病情发展加重的重要因素之一。多项研究表明，在RMPP病例中，免疫功能紊乱所造成的免疫损伤远远大于MP感染所造成的直接损伤[3]。免疫紊乱中高细胞因子血症、T细胞亚群紊乱及过度体液免疫反应是近年研究热点。RMPP患儿普遍有高细胞因子血症，其中细胞因子IL-4、IL-5、IL-6明显高于IFN-γ。而细胞因子IL-4、IL-5及IL-6高表达可诱导初始辅助性T细胞向辅助性T细胞亚群Th2过度分化，使Th2介导的体液免疫反应比Th1介导的细胞免疫反应更加活跃[4]；MP抗原与人的多种组织细胞表面抗原具有相似性，过度活跃的体液免疫可促进B淋巴细胞分泌大量自身抗体，沉积在相应部位形成抗原抗体免疫复合物，不仅进一步加重肺部炎症，而且肺外各系统也出现严重并发症。另一方面，MP感染可打破CD4+/CD8+T细胞的动态平衡，使CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平降低，而CD8+水平明显升高[5]。一定数量的CD4+T细胞在固有免疫防御功能中起着重要的辅助作用，CD4+T细胞不足可抑制固有免疫细胞的吞噬功能，使MP无法有效清除，导致病程迁延不愈。

1.2大环内酯类抗生素耐药 MP无细胞壁，对青霉素、头孢菌素类抗生素不敏感，常用大环内酯类、喹诺酮类、多西环素等药物治疗。考虑到四环素类、喹诺酮类药物对患儿牙齿、骨骼等的不良影响，大环内酯类抗生素是治疗儿童MPP的首选药物。随着大环内酯类药物的广泛应用及不当使用，临床上出现了耐大环内酯类抗生素的MP(macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae，MRMP)[6]。自2005年我国第一次报告MRMP后，MRMP感染率逐年上升，最近的报告显示MRMP感染率>90 %[7-8]。近年来，随着MP发病率及耐药率逐年上升，RMPP发病率也明显增加。MRMP的耐药机制主要为基因突变，体外药敏实验证实这种突变可降低MP与抗生素亲和力，造成大环内酯类药物治疗无效或使有效治疗浓度明显增加。多项研究揭示，同样经大环内酯类抗生素治疗，与感染非耐药MP相比，MRMP患儿肺泡灌洗液中MP载量更高，发热时间、抗生素治疗时间更长，临床上容易进展为RMPP[9-10]。

1.3混合感染 MP感染可引起气道纤毛上皮损伤脱落，导致气管黏液腺分泌过多，黏液-纤毛系统功能受损，气道清除功能下降。因此，MPP容易导致继发或合并感染。国内外多项研究表明，混合感染可延长患儿发热时间，加重全身炎症反应，增加患儿肺内、肺内并发症的发生率，是RMPP发生的重要原因[11-12]。由于各种病原学检测方法和样本部位的差别，文献报道中的混合感染发生率各不相同。目前报道的混合感染率多在30 %～60 %，其中最常见的混合感染病原体是肺炎链球菌[12-13]。综上，混合感染是导致难治性肺炎支原体肺炎的重要原因，临床上遇到RMPP患儿时，应考虑混合感染的可能，积极采取相应的对策,此外，在混合感染中，需重点注意合并细菌感染。

1.4高凝状态 研究显示，高凝状态是MPP进展为RMPP的重要机制，临床表现为脏器局部血管炎或血栓性血管阻塞[14-15]。目前研究表明，MPP对凝血系统的影响主要来源于MP直接损伤和MP导致的过强的免疫应答。一些研究发现，MP能从细胞内穿透而出并通过黏膜屏障，由此侵袭肺外组织。与定植于呼吸道黏膜后一样，入血的MP也可直接损伤血管内皮细胞，受损的血管内皮细胞脱落，暴露胶原成分，引起血小板聚集并激活内源性凝血系统，最终引发高凝状态。另一方面，MP抗原与人体角蛋白、肌凝蛋白存在同源性，MP感染后可使机体产生多种自身免疫性抗体，其中抗心磷脂抗体(ACA)可以心磷脂为靶点直接损伤血管内皮细胞。受损的血管内皮细胞可释放多种促凝物质并下调体内天然抗凝剂水平，导致血液高凝状态。此外，RMPP患儿全身炎性反应明显，大量炎性介质如肿瘤坏死因子、白介素等可直接诱导内皮细胞释放组织因子，激活外源性凝血过程，进一步加重血液高凝状态。

2 RMPP的实验室预测指标

2.1C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP) CRP是机体炎症状态下由细胞因子介导肝脏合成产生的一种急性时相性蛋白，在健康人血清中浓度很低，但当体内有感染、创伤、组织损伤时，CRP可在4～6 h内迅速升高，36～50 h内达高峰，病情好转后，3～5 d内恢复正常。国内外多项结果揭示，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)在RMPP患儿急性期显著升高，并与疾病的严重程度成正比，而TNF-α、IL-6等细胞因子正是促进CRP合成的重要因素[14-15]。因此CRP升高越明显，提示全身炎症反应越重。国内外研究普遍认为，RMPP的CRP水平明显高于GMPP，争论点在于CRP水平增高至何种程度提示RMPP。2012年Liu等[16]通过研究72例RMPP和141例GMPP患儿的炎症指标，发现CRP≥40 mg/L是RMPP的早期预测指标，其特异度、灵敏度分别为96 %、94 %；之后，Wang等[17]通过比较32例RMPP和110例GMPP临床资料，也得到了类似的结果。2016年，意大利学者通过对145例RMPP和489例GMPP患儿资料进行回顾性分析，发现CRP≥16.5 mg/L是RMPP的重要预测因子,其灵敏度和特异性分别为74.7 %、77.2 %，低于Zhang等[18]的研究。综合以上结论，笔者认为对于MPP患儿，当CRP显著增高时应警惕是否为RMPP，若同时存在高热、剧咳及肺外并发症，应及时调整治疗方案，避免病情进展，遗留肺部不可逆损伤。需要注意的是，MPP混合细菌感染也会导致CRP显著升高，应联合白细胞数、降钙素原等其他细菌感染指标综合评估，以免延误治疗机会。

2.2降钙素原(Procalcitonin,PCT) PCT是无活性的降钙素前肽物质，正常情况下，由甲状腺滤泡旁细胞合成并在特异蛋白酶的水解下降解为有激素活性的降钙素、N-末端残基及降钙素蛋白，在健康儿童血清中水平极低,几乎不能检测到。然而，在病理情况下，细菌内毒素和细胞因子可诱导肝脏、肠道淋巴组织、单核细胞等异位合成PCT。研究示细菌感染时PCT明显升高，而在非细菌感染时仅轻度升高或正常，PCT可用来区分疾病是否为细菌感染[19]。多项研究示MPP患儿急性期PCT水平正常或仅仅轻度增高，但混合细菌感染后PCT明显升高[20]。混合感染是RMPP致病的主要原因之一，研究结果示RMPP患儿血清PCT浓度显著高于GMPP患儿，动态监测PCT有助于RMPP的早期识别[21-22]。刘晓梅等[21]通过研究32例RMPP和153例GMPP患儿的炎症指标，发现PCT≥0.1 mg/L是RMPP的早期预测指标，其特异度、灵敏度分别为77.8 %、68.8 %；之后，梅淑芬等[22]通过比较54例RMPP和135例GMPP临床资料，发现PCT≥0.13 mg/L是儿童RMPP的独立危险因素，其预测价值与刘晓梅等研究无明显差别。

2.3乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH) LDH是一种广泛存在于人体各组织的糖酵解酶，其活性高于血清的千倍以上，少量细胞坏死所释放的LDH也能引起血清LDH水平明显升高。作为组织损伤分解的标志物，LDH可以灵敏的反应MPP患儿肺内外组织损伤程度。由于RMPP患儿肺部损伤重，同时多数伴有肺外多系统损伤，LDH水平通常升高明显。多项研究证实LDH升高对RMPP早期识别具有重要意义。2014年日本学者Inamura等[23]发现LDH≥410 U/L是加用激素的合适时机；Zhao等[24]指出LDH≥436 U/L是预测RMPP的有效指标，具有77.8 %、62.4 %的敏感性和特异性；Chen等[25]进一步研究发现当LDH高达478 U/L时，提示常规剂量糖皮质激素对RMPP的治疗效果不佳，应考虑加大激素用量。此外，LDH由5种同工酶组成：LDH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5，不同种的同工酶在机体内的分布及含量各有不同，其中DH4和LDH5多分布于肺部。研究表明，LDH4联合LDH5诊断RMPP的特异性和敏感性高于血清总LDH，当LDH4联合LDH5为109.4 U/L时，可作为早期预测RMPP的指标[26]。综上所述，国内外已公认LDH在RMPP的早期识别中具有重大意义，但其具体数值尚无统一标准，需大样本研究以定论。

2.4血清铁蛋白(serun ferritin，SF) SF是人体内主要的储存铁，大部分存在于骨髓、肝、脾等单核-巨噬细胞中，血清SF水平很少，但能反映铁的储存情况。SF可通过细胞膜上铁转运蛋白(FPN1)向外转运，形成血清铁，随血液循环供应全身组织利用。铁调素是调节铁代谢平衡的主要激素，可分解细胞膜上FPN1，抑制细胞内铁蛋白向血清铁转化，从而使铁蛋白水平增高。研究表明铁调素在肝脏合成过程中主要受IL-6、TNF-α、1L-10等细胞因子的刺激，而这些细胞因子的高表达正是RMPP的重要致病因素，且与疾病的严重程度成正比[27]。因此，SF升高越明显,提示全身炎症反应越重。2008年Tamura等[28]提出在RMPP患儿血清中，SF水平显著高于GMPP组，这有助于早期识别RMPP，但未指出SF增高至何种程度提示RMPP。2020年Zhang等[29]对345例MPP患儿进行回顾性病例对照研究，发现SF>174.15 μg/L是RMPP重要预测因子；张倩等[30]进一步研究认为，当SF≥330 μg/L时，可能存在小剂量激素耐药的可能，应考虑加大激素用量。综上，若MPP患儿血清SF升高至174.15 μg/L～330 μg/L时，需警惕RMPP的可能，避免延误治疗时机。

3 总结

MP是儿童呼吸道感染的主要病原体之一，其导致的肺炎支原体肺炎MPP通常呈良性、自限性过程，或经大环内酯类抗生素治疗有效。但其所致的RMPP对大环内酯类抗生素临床反应差，进展迅速，易出现严重的并发症及后遗症。RMPP的发病机制与机体免疫功能紊乱、大环内酯类抗生素耐药、混合感染及高凝状态密切相关，早期识别RMPP，尽早进行综合治疗，可有效减轻病情，改善预后。目前尚无RMPP早期诊断方法,临床上容易延误治疗时机，造成肺内外并发症，严重者可危及生命。近年来大量研究探讨了可早期识别RMPP的实验室指标，发现CRP、PCT、LDH、SF等指标对早期预测RMPP具有较高的灵敏度与特异度。但目前关于RMPP诊断指标的研究均为回顾性研究，且样本量少，相关因素报告差异较大，未来需要更深入的大规模前瞻性研究进一步探讨。