新生儿血小板减少症研究进展

陈妍如 综述,史 源

重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400010

新生儿血小板减少症(NTP)是新生儿常见的出血性疾病，其发病率占所有新生儿的1%～5%，但在早产儿中发病率可高达20%～35%[1]。在重症监护病房中，血小板减少症的早产儿和足月新生儿很常见，高达三分之一的患儿血小板计数<150×109/L[2]。血小板减少会导致出血倾向的增加，甚至引起严重的并发症，表现如脑室内出血、肺出血、肾脏出血等，亦可出现休克等危及生命的出血表现。新生儿血小板减少症可能出现严重甚至危及生命的并发症，因此，及时诊断及处理非常重要。

1 新生儿血小板减少症的定义

一般我们认为出生时血小板计数>150×109/L者为正常；血小板计数为(100～150)×109/L者视为可疑异常，应进行动态观察；血小板计数<100×109/L者为血小板减少，应探明原因。国外关于胎儿脐带血的研究表明，妊娠前3个月平均胎儿血小板计数可达150×109/L，并且在妊娠3～6个月可升至(175～250)×109/L[3]。有研究表明，>98%的母亲血小板计数正常的足月新生儿出生时血小板计数在150×109/L以上[4]。 因此，新生儿血小板减少症可定义为任何胎龄新生儿血小板计数<150×109/L。根据血小板减少程度，通常分为轻度[血小板计数(100～149)×109/L]、中度[血小板计数(50～99)×109/L]和重度[血小板计数<50×109/L]。考虑到极早早产儿的存活率，暂不讨论极早早产儿的血小板减少[5]。

新生儿血小板减少症根据发病时间分为早发型血小板减少(血小板减少发生于出生后72 h以内)、晚发型血小板减少(出生后72 h以后)。

2 新生儿血小板减少的原因和诊断

2.1新生儿血小板减少的原因 新生儿血小板减少症的主要病理生理机制：(1)血小板生成减少；(2)血小板血管内消耗增加；(3)出血、血小板破碎(如因体外膜肺氧合、体外循环手术或换血等)导致的血小板血管外丢失。

通常，新生儿血小板减少的原因是无法精确到某个单一的机制的。其主要由消耗增加引起，可因血小板生成减少或不足而加重。这尤其在早产儿中，长时间的不良刺激可能会使其巨核细胞生成受到抑制，或者可能使肝功能受损导致血小板生成素合成不足。

早发型血小板减少症常常由与宫内感染或特殊母体疾病相关的新生儿疾病导致。可能的机制包括与急性或慢性胎盘功能不全相关的母亲高血压或子痫前期，可能伴有新生儿中性粒细胞减少。母亲患免疫性血小板减少症(ITP)时血小板自身抗体可通过胎盘转运而导致新生儿血小板减少症[6]。新生儿血小板计数与分娩时母体血小板计数直接相关[7]。早发型血小板减少可与应激性红细胞生成导致循环中大量有核红细胞出现同时发生[8]，红细胞生成持续增加使巨核细胞和(或)粒细胞生成连续减少。早发型血小板减少在小于胎龄儿中，其较低的未成熟血小板比例反映了胎儿巨核细胞生成轻微减少，这只是部分血小板功能的代偿，有利于缺氧诱导的红细胞生成增加。然而，巨核细胞生成会随着出生后组织氧合正常而恢复。因此，由母体或胎盘因素引起的早发型血小板减少症通常是轻微同时具有自限性的。早发型血小板减少症在小于胎龄儿中的发生率要高于适于胎龄儿[9]。

严重血小板减少(血小板计数<50×109/L)的最重要原因是感染和同种免疫性血小板减少。足月新生儿孤立性严重血小板减少症的一个主要原因是新生儿同种异体免疫性血小板减少症(NAIT)，其发病率为1/1 000[10]。免疫性血小板减少症患儿多数发病急，且伴有严重的颅内出血，对围生期血小板减少孕妇做免疫性血小板抗体监测有助于降低血小板减少症发病率[11]。同时有研究表明血小板抗体阳性率高与治疗效果好有一定的正相关关系[12]。胎儿感染各种病毒、细菌或寄生病原体可导致严重的血小板减少，特别是弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)和巨细胞病毒(CMV)。

晚发型血小板减少症定义为产后72 h后发病，可能预示着严重的疾病，尤其是血小板计数迅速下降时。细菌性或真菌性败血症和坏死性小肠结肠炎(NEC)是最常见的病因。与感染相关的血小板减少通常在败血症的临床表现出现之前24 h发生。血小板数量的迅速减少通常是由于血小板的消耗。这种类型的血小板减少症通常很严重，可导致大出血[13]。晚发型血小板减少的未成熟血小板比例低通常提示血小板减少症是由于巨核细胞生成被抑制。由于晚发型血小板减少症的严重性和血小板计数恢复的缓慢，与早发型血小板减少症相比，输血更频繁[13]。病毒感染(CMV、HIV、HSV感染)、药物引起的血小板减少(抗病毒药物、肝素)和血栓形成，尤其是使用中心静脉、动脉或脐静脉导管时，应排除在外。

总的来说，早产、早发败血症、晚发败血症以及窒息是新生儿血小板减少症最常见的病因。且新生儿血小板减少症的病死率与其严重程度无关，但与血小板输注的数量有关[14]。

2.2新生儿血小板减少症的诊断 新生儿血小板减少症的临床诊断主要依赖于血常规中的血小板计数。血小板计数<150×109/L即可诊断。血小板计数直接反映了血小板生成和破坏之间的平衡状况。正常足月儿和早产儿外周静脉血的血小板计数正常范围与其他年龄小儿相仿，为(150～350)×109/L；毛细血管血的血小板计数稍低于外周静脉血。最初的实验室检查应包括全血细胞计数和凝血功能。同时还需注意出血征象的查体。轻微出血可定义为口腔、鼻腔或气管内分泌物，或者粪便带血，以及血尿、瘀点或穿刺部位渗血。大出血包括肺出血或颅内出血(IVH)。

新生儿血小板减少症可能是从出血的临床症状发现的，也可能是在其他疾病诊疗时的实验室检测中偶然发现的。血小板减少症的严重程度和病因对治疗和潜在的并发症有重要影响[15]。

3 新生儿血小板减少症的治疗

不同原因所致的血小板减少症，治疗方法不同，临床上护理及进行操作时应注意动作轻柔，尽量减少过多的有创操作；针对病因，积极治疗原发病。大多数患儿仅需要一般对症支持治疗。新生儿血小板减少症唯一的特异性治疗方法是血小板输注。

3.1血小板输注 血小板输注是为了预防或治疗出血。评价两种不同输血阈值的随机对照多中心试验始于1993年。152名出生体质量在500～1 500 g的新生儿在出生后72 h内被随机分组，78名被分配至输血阈值为150×109/L的高阈值组，74名被分配至输血阈值为50×109/L的低阈值组。尽管两组IVH的总发生率(低阈值组为25%，高阈值组为28%)和3级或4级IVH的发生率(低阈值组为9%，高阈值组为4%)相对较高，但两组在产后第1周结束时没有明显差异。此研究的结论是血小板计数>50×109/L的无出血表现的早产儿不应接受预防性血小板输注[16]。2018年CURLEY等[17]的研究同样支持这一结论。

3.2血小板输注阈值 预防性血小板输注通常用于降低出血风险。然而，很少有循证指南来指导临床医生的决策过程。目前，新生儿血小板输注阈值没有统一标准，各个国家输注指南或建议各有不同。如意大利新生儿输血循证建议：血小板输注指征基于临床经验，即(1)血小板计数<30×109/L；(2)血小板计数为(30～49)×109/L，且出生体质量<1 000 g的出生后1周内的早产儿、3级IVH和脑实质出血、凝血功能障碍、伴有脓毒症或血压波动的危重新生儿或有侵入性操作的新生儿；(3)新生儿血小板计数为(50～99)×109/L且伴出血[18]。英国新生儿血小板输注指南：(1)血小板计数<25×109/L，无出血表现的新生儿(包括无出血、无颅内出血家族史的NAIT新生儿)；(2)血小板计数<50×109/L，有出血表现的新生儿，现患凝血病、手术前或者其兄/姐曾患IVH的NAIT患儿；(3)新生儿血小板计数<100×109/L，有大出血或者需要做大手术[19-20]。 德国儿童血小板减少症的治疗策略建议以下情况进行新生儿血小板输注：(1)血小板计数<100×109/L伴出血；(2)血小板计数<50×109/L，需要进行侵入性操作；(3)血小板计数<20×109/L，临床状态稳定；(4)血小板计数<50×109/L，临床状态不稳定；(5)血小板功能障碍(不考虑血小板计数)伴出血或需进行侵入性操作[21]。

在急性大出血危及生命的情况下，无论血小板数量多少，都应立即输注血小板和凝血因子。虽然不是基于循证的，但在有明显出血风险的大手术(如神经外科手术)前血小板计数通常保持在>100×109/L，类似于成人的建议[19-20,22]。在血小板输注的临床决策中，必须估计新生儿的个体出血风险。因为IVH的发生风险与胎龄、日龄期和细菌感染的实验室征象密切相关，血小板输注阈值可根据这些危险因素进行调整。在临床稳定的足月新生儿中，如果没有实验室感染的迹象，也没有已经发生的IVH，那么20×109/L的输血阈值似乎是安全的。尽管不确定输注血小板后血管内容积的变化是否可以预防或减少IVH的发生，但在IVH高危组输注血小板是合理的，包括有临床或实验室感染症状的超低出生体质量儿(ELBW)。然而一些前瞻性观察试验强烈表明，血小板计数以外的其他因素决定了大出血/颅内出血的风险。如胎儿在炎性反应中启动早熟性接触珠蛋白(Hp)表达的能力与减少IVH和(或)死亡相关[23]。可能血小板减少症的严重程度与IVH的危险性无关，血小板输注也不能降低这种风险[24]。基于这些数据，CREMER等[25]提出了新生儿出血风险的临床指数评分，这可能有助于应用更严格的血小板输注方法和测量未成熟血小板分数来估计血小板生成率。

3.3血小板输注的结果 不管是宽松的还是限制的输血策略，其临床预后均尚不清楚。还应考虑对出血风险极低的新生儿进行血小板输注的可能性，因为一些研究报告血小板输注与新生儿病死率增加之间存在关联[26]。尽管很难区分因果关系，但如果输血超过4次，这些新生儿的病死风险会增加20倍[27]。预防性血小板输注不能降低早产儿出血的风险。因此，输血的必要性必须与可能的不良反应作权衡[28]。临床上还需要认识到血小板输注的一些潜在风险。这包括人为失误(如血液制品误用，输血患者错误等)和任何病毒、原生动物、细菌或朊病毒的传播，即使这可能是一个罕见事件。一般来说，输血相关的急性肺损伤(TRALI)等并发症是罕见的，但其发生率可能被低估，尤其是在使用机械通气的新生儿中。输血相关循环过载(TACO)也可能使心功能受损的新生儿的输血复杂化。此外，还可能导致炎性反应等效应。这类炎性反应是可能由血小板在储存或制备过程中分泌的炎症因子触发的[29]。对伴有症状性动脉导管未闭(PDA)的早产血小板减少症新生儿，尝试通过大量输注血小板并不会加速PDA的闭合[30]。

4 小 结

综上所述，新生儿血小板减少症是新生儿常见的出血性疾病，尤其是那些早产的新生儿。早发型血小板减少的发生多与母胎相互作用因素有关，如妊娠期高血压等，晚发型血小板减少以感染为最常见的病因。大多数新生儿血小板减少发作是轻度或中度的，具有自限性，可自行缓解，没有临床后遗症。血小板输注是其特异性的治疗方法，有研究表明，根据血小板质量或血小板计数指南输血似乎不影响输血次数或输注婴儿的数量[31]。但目前，对于血小板输注的标准或时机仍争议较大，针对发生严重血小板减少症的极低出生体质量儿，尚缺乏基于循证的、公认的新生儿血小板输注相关指南。临床研究的重点是血小板计数与血小板减少的不同原因之间的关系，以及血小板输注的时机及其作用。未来的研究应该更清楚地定义这些不同情况新生儿血小板计数的安全下限，同时确定哪些新生儿将受益于血小板输注[32]。