老年膀胱功能障碍的缺血性因素及药物治疗

敖 平，卫中庆

（1.皖南医学院第一附属医院泌尿外科，安徽 芜湖 241001；2.南京医科大学2017级博士研究生；3.南京医科大学第二附属医院泌尿外科，江苏 南京 210011）

近年来，人口老龄化逐渐成为我国社会的一个严峻问题。老年人膀胱功能障碍及下尿路症状（Lower urinary tract symptoms，LUTS）的发病率日益增高，严重影响了该类人群的生活质量。此类疾病病因复杂，其中盆腔血管衰老相关性改变导致的膀胱缺血可能是其中一个重要因素，但其机制目前尚不明确。本文就衰老对膀胱血供的影响、膀胱缺血与老年性膀胱功能障碍的关系及可能的药物治疗作一综述。

1 膀胱缺血与老年性膀胱功能障碍的关系

1.1 充盈期和排尿期膀胱血供的变化膀胱的血供主要来自髂内动脉和膀胱上、下动脉及精囊输精管动脉，膀胱底部和尿道的血供由膀胱下动脉分支供应。由于尿路上皮的屏障功能和逼尿肌的收缩功能有赖于血液中氧气和养分供应充足，膀胱壁的血管必须能适应充盈与排尿周期中所产生的空间变化，因此膀胱壁血管的分布应能维持充盈期的血液流动。在动物实验中，膀胱的上皮下微血管形态和功能特点已被广泛研究［1-3］。而膀胱壁血流分布主要受下列因素的影响：肌肉收缩、尿量容积挤压和膀胱充盈后的组织伸展。一些研究通过不同的方法测量充盈期的膀胱血流量，但结果却不尽相同。对膀胱后壁血流的研究发现，与膀胱空虚状态相比，膀胱充盈时其血流量增加了2倍，直到达膀胱最大容量的75%时，血流量才开始下降。ANELE等［4］在离体功能性猪膀胱模型中发现，膀胱充盈时血流量降低、相对缺血，但在膀胱中可能存在自动调节机制来维持膀胱的组织氧合作用。研究膀胱灌注流速对灌注期灌注压和组织氧合的影响，结果表明膀胱中可能存在内在自动调节机制，使其在正常功能期间经历相对缺血的循环发作。还有研究表明，膀胱壁似乎具有发达的调节机制，膀胱充盈后膀胱壁表面积大幅增加，只要膀胱内压不超过阈值，膀胱血流灌注就可以维持在正常水平，这种血流供应能力是由于膀胱空虚时血管的盘绕性质所致［3］。

1.2 老年性血管变化衰老与血管功能损伤密切相关，这种损伤变化可能发生在血管的分子、细胞和功能层面，病理生理学上血管衰老的主要特征是内皮细胞功能障碍。血管衰老从青年时开始通过缓慢、渐进的重塑过程，至中年时出现内皮功能下降的迹象。衰老的血管表现出典型的形态和分子改变，导致血管硬化增加、顺应性和通透性降低、血管稳态丧失，而形态学变化包括内膜介导的血管增厚及增生和肥大，并伴有细胞外基质的重组。上述衰老相关性血管内皮功能障碍的机制包括：①通过减少一氧化氮（NO）的合成或增加NO的清除来减少NO 的生物利用度；②氧化应激导致过氧硝酸盐形成；③血管收缩和舒张因子产生失衡；④低度促炎性环境；⑤血管生成受损；⑥内皮细胞衰老［5］。另一方面，这些变化将导致细胞复制潜力和表型的变化、对血管收缩和舒张介质反应的变化以及细胞内信号传导功能的变化。由动脉粥样硬化引起的缺血是老年人各器官功能障碍的常见病因，包括膀胱功能障碍。动脉粥样硬化中的血管内膜增厚涉及巨噬细胞和脂质泡沫细胞的侵入和去分化、血管平滑肌细胞的补充和新生内膜的形成。这个过程会导致严重的血管管腔缩小，不稳定斑块形成进而促进血栓形成和动脉闭塞性疾病的发生。

1.3 老年人膀胱功能变化

1.3.1 膀胱血流量的变化SAITO 等［6］研究比较了幼年和老年大鼠在体和离体的膀胱逼尿肌功能。他们发现，在幼年和老年大鼠中，通过激光多普勒测量到的膀胱血流量随着膀胱体积的增加而减少，且老年大鼠膀胱血流量比幼年大鼠少。在麻醉状态下进行的膀胱内压测量图显示，与幼年大鼠相比，老年大鼠的排尿膀胱压更小、膀胱容量更大。在离体膀胱中，膀胱内压对氯贝胆碱和低频区域刺激的反应受到衰老的影响。体积—压力研究表明，老年大鼠的离体膀胱顺应性更好，并且在更大容量下能观察到对于阈刺激的峰值响应。这些结果表明，老年大鼠膀胱具有更大的膀胱容量、膀胱顺应性良好，但收缩性较差。年龄的增长变化与膀胱血流量减少有关，衰老膀胱组织中逼尿肌胶原纤维增多、收缩力下降、血流量也减少［7-8］。有研究发现，使用经直肠彩色多普勒超声检查，与无症状年轻对照组患者相比，LUTS症状老年患者的膀胱血流量明显减少［9］。

1.3.2 膀胱受体的变化动物实验已证实，膀胱毒蕈碱受体的功能变化与衰老有关，是否可外推预测人体内的情况并不明确。但有研究显示，人类男性膀胱逼尿肌毒蕈碱受体的总数随着年龄增加而减少［10］。在接受根治性膀胱切除术患者的逼尿肌中，毒蕈碱受体的表达没有年龄相关性变化，也没有收缩性。同样的，没有证据表明逼尿肌的收缩性或兴奋性随年龄增加而下降，也没有任何性别差异或病理表现。如果人膀胱毒蕈碱受体的功能存在任何一致的年龄相关性变化，那么它们似乎与抗毒蕈碱药物反应的变化无关，目前尚无证据显示这种治疗能降低老年患者的治疗益处［11］。

1.3.3 临床症状和尿动力学的变化老年人在衰老过程中出现了膀胱功能和临床症状的显著变化，大多数LUTS 症状与年龄有关。然而，导致LUTS 症状各种功能障碍的病理生理过程有时难以确定，因为它往往很难将正常衰老的因素与疾病导致的因素区分开。尿流率的研究表明最大尿流率（Qmax）随着年龄增长而下降，但这在有症状的非梗阻性排尿功能障碍的老年男性患者中未得到证实。逼尿肌活动低下可能有很多潜在病因，它可导致膀胱排空困难，其症状有时类似于逼尿肌过度活动，最常被讨论的是逼尿肌收缩力减弱和感觉减退［12］。随着年龄的增长，收缩功能受损的逼尿肌过度活动也会出现。对无明显神经系统疾病的老年患者来说，可通过尿动力学检查来了解其下尿路功能，往往提示残余尿量增多、逼尿肌收缩力减弱、膀胱感觉减退。在对LUTS 症状或尿失禁患者的临床研究中发现，随着年龄的增加，患者的残余尿量、排尿时间逐渐增加，尿流率、排尿量、逼尿肌压力及膀胱容量逐渐下降［13-15］。尿动力检查也显示女性较易出现逼尿肌过度活动，在无膀胱出口梗阻的女性中，随着年龄的增长而出现膀胱功能衰退、逼尿肌收缩力逐渐降低。总体而言，人类膀胱感觉和排空膀胱的能力随着年龄的增长而降低，这可能是神经元丢失和膀胱与尿道重塑的结果。

1.4 膀胱缺血的后果如前所述，膀胱缺血是导致LUTS 症状的重要因素，特别是在老年人群中。膀胱缺血后组织缺氧，缺氧诱导因子（HIF）的表达是缺氧的功能标志物。已有研究发现，许多血管常见病的病理性血管壁重塑与HIF途径的活性改变有关，通过上调HIF-1α 蛋白，分离的正常人逼尿肌细胞对缺氧有反应［16］。缺氧不会诱导细胞死亡，但会明显降低增殖速度。有学者［17］研究了膀胱出口梗阻和非梗阻大鼠的逼尿肌缺血组织分布，并将结果与临床变量相关联，发现对照组只有少数细胞（主要是细胞质）显示出对HIF-1α 的弱免疫反应，而实验组膀胱组织显示出对HIF-1α的强免疫反应，尤其是在严重梗阻的膀胱功能障碍中，免疫反应细胞的数量很高。EKMAN 等［18］发现，膀胱出口梗阻中HIF的激活机制除了HIF-1α蛋白的积累外，还包括由此导致的收缩能量支持向无氧糖酵解的转换。这种代谢适应包括葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达增加以及线粒体重塑，并且当线粒体呼吸受限时，这些变化共同维持膀胱的收缩性。

动物实验表明，盆腔动脉供血不足可导致显著的膀胱缺血，这将导致氧化应激敏感基因上调、毒蕈碱受体活性增加、超微结构损伤和神经变性相关的氧化应激［19］。中度缺血导致膀胱过度活跃，而严重缺血导致膀胱活动低下。在大鼠模型实验研究中，通过髂动脉损伤及高胆固醇饮食诱导慢性膀胱缺血8 周后，可发现内膜增生、管腔闭塞和膀胱缺血。尿动力学检查提示实验组排尿间隔明显减少、膀胱容量和排尿量明显低于对照组［20］。体外实验发现膀胱肌条对氯化钾、电场刺激和卡巴胆碱的收缩反应明显低于对照组。也有研究发现，正常排尿周期中膀胱血流量的减少在某些情况下导致膀胱损伤，例如在膀胱出口梗阻中，可能会出现长时间反复发作的逼尿肌缺血，这可能导致膀胱缺血再灌注损伤［21］。尽管膀胱壁有相当大的伸展空间、仅在排尿期出现血供短暂下降，但在膀胱梗阻时，充盈期血流量可能会持续减少，且因膀胱出口梗阻常与逼尿肌过度活动有关，因此可能反复发生缺血和再灌注损伤。衰老和动脉粥样硬化可能也是如此。由于尿路上皮及其周围血管位于膀胱壁血液循环的外周，它们可能比逼尿肌更容易受到缺血的影响。因此，HASHITANI 等［22］提出，尿路上皮周围微血管很可能具有维持血流的内在特性。神经对缺血和缺氧高度敏感，继发于膀胱出口梗阻的慢性膀胱缺血可导致部分去神经支配，这也在梗阻的男性膀胱中得到证实：运动和感觉神经支配减少［23］，由此可能导致了梗阻诱发的男性LUTS症状。

2 老年性膀胱功能障碍的药物治疗

2.1 治疗靶点众所周知，LUTS症状（包括膀胱过度活动症）的病因是多方面的，涉及男性和女性的许多病理生理机制。如前所述，衰老后膀胱缺血是老年膀胱功能障碍的重要发病因素，衰老相关的盆腔血管变化（如动脉粥样硬化）对膀胱功能障碍患者尤其是在老年人群中扮演重要角色。血管内皮功能障碍也随着年龄的增长而出现，并且是动脉粥样硬化和高血压发展的独立危险因素。此外，腹主动脉及其分支，尤其是髂动脉的分叉处，特别容易受到动脉粥样硬化病变的影响。人类泌尿生殖道的血液供应，包括膀胱、前列腺、尿道和阴茎，主要来源于髂动脉，主动脉分叉远端的动脉粥样硬化阻塞性改变将对远端血管和下尿路血供产生明显影响［24］。血管衰老曾被认为是患者不可改变且不可避免的危险因素，现已成为老年膀胱功能障碍的一个干预目标。

2.2 治疗选择α1受体阻滞剂和5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂如他达拉非、西地那非和伐地那非已被证明可有效治疗与良性前列腺增生（BPH）相关的LUTS症状，米拉贝隆（β3受体激动剂）也已被证实可有效治疗OAB，从理论上讲，自由基清除剂也可为LUTS/OAB 提供治疗选择。这些药物的不同作用机制支持LUTS/OAB 的多因素发病机制。值得注意的是，在LUTS 治疗中均有效的药物在大鼠慢性膀胱缺血模型中也具有疗效［25］。

2.2.1 α1受体阻滞剂下尿路包括膀胱、前列腺和尿道平滑肌以及下尿路血管中含有丰富的α 受体。其中主要是α1受体，包括3 种亚型（α1A、α1B和α1D）。α1A受体mRNA 在许多物种（包括人类）的前列腺、尿道和膀胱颈中转录最多，但表达模式可能随病理改变（例如膀胱出口梗阻）。YONO 等［26］发现年龄和高血压可导致血管α1受体亚型分布的改变以及血液流向大鼠膀胱和阴茎的改变，药物阻断α1B受体可增加盆腔血流量、有助于改善与血流量减少相关的膀胱功能障碍。通过阻断α1受体，选择性α1受体拮抗剂可以增加下尿路血供，缓解缺血导致的下尿路平滑肌收缩，减少传入信号和氧化应激，并可能间接影响中枢神经系统。α1受体拮抗剂目前是与良性前列腺增生（Benign prostate hyperplasia，BPH）相关的LUTS的一线治疗选择，但也已被证实可改善无流出道梗阻的LUTS。临床研究表明，LUTS 与前列腺和膀胱的慢性缺血有关，α1受体阻滞剂（坦索罗辛）可增加下尿路血供和膀胱血流量［27］。GOI 等［9］在慢性盆腔缺血的大鼠模型中也发现，西洛多辛阻断α1受体后可增加膀胱空虚和充盈时的血流量，提示通过α1受体阻滞剂恢复膀胱血流可以改善由慢性膀胱缺血引起的膀胱功能障碍。

2.2.2 PDE5 抑制剂PDE5 抑制剂如他达拉非、西地那非和伐地那非在男性LUTS 的治疗中已取得不错效果，但作用机制不明，研究表明其与下尿路中盆腔器官血流量或血液灌注增加有关［28］。PDE5抑制剂似乎也调节传入活性、上调环磷酸鸟苷（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）活性、下调Rho 激酶活性，并可能减少炎症［29］。在慢性膀胱缺血大鼠中，加用他达拉非或米罗那非可保护膀胱功能和形态，从而降低膀胱过度活动，还能透过血脑屏障改善阿尔茨海默病的认知功能、延缓疾病进展［30］，如果这对人类也有效，他达拉非将是改善老年人LUTS 症状的不错选择。

2.2.3 自由基清除剂衰老的氧化应激理论认为，活性氧（ROS）随着年龄的增长而累积，并导致功能改变和病理状态［31］。有学者在大鼠膀胱缺血模型上测试了褪黑素的抗氧化作用，用褪黑素治疗观察到大鼠排尿间隔时间延长、膀胱容量增加，高剂量褪黑素能明显改善氧化应激标志物和NOS 表达，与对照组相比，所有膀胱功能和形态学指标均有显著改善［32］，这表明慢性褪黑素治疗可能通过抗氧化作用来保护膀胱功能和形态。但上述结果是否可以外推到人类尚不清楚，且褪黑素的使用剂量较高，而高剂量褪黑素不太可能成为人类慢性膀胱缺血的治疗方法。

2.2.4 β3受体激动剂β3受体激动剂（如米拉贝隆）能激活腺苷酸环化酶使cAMP 增加，从而激活钾通道的超极化，使平滑肌松弛［33］。因此，这类药物可用于防止膀胱自发性活动，其通过降低充盈期膀胱张力增加膀胱顺应性，提高激活排尿反射所需的扩张水平阈值、增加膀胱容量，并减少传入活动而改善膀胱症状。另一方面，上述研究表明，此类药物几乎不影响排尿时的膀胱收缩功能，从而降低尿潴留风险，能减少慢性缺血性大鼠膀胱过度活动，效果与PDE5抑制剂相当。

2.2.5 干细胞治疗基于干细胞的抗炎、抗细胞凋亡和抗纤维化作用，有学者［34］将大鼠间充质干细胞悬液注入慢性缺血诱导的膀胱逼尿肌功能障碍大鼠模型的髂总动脉，然后将甲磺酸多沙唑嗪灌胃给药。结果表明，移植的干细胞能使膀胱组织再生、增加膀胱壁平滑肌和神经细胞的比例，并改善逼尿肌的收缩功能，但是该研究的不足之处是缺乏未用多沙唑嗪治疗的对照组。也有学者利用低能量体外冲击波募集内源性干细胞（脂肪干细胞）改善膀胱功能障碍［35］，其治疗作用是由分泌神经生长因子和血管内皮生长因子所介导，从而改善膀胱中的神经支配和血管生成。这些治疗方法是否可应用于临床LUTS/OAB患者有待今后进一步探讨。

2.2.6 中医药治疗在长期的临床实践中，我国的很多中医药材在老年相关性疾病中发挥了抗衰老的作用，其疗效已得到人们的广泛认同。研究者通过现代的实验研究已经证明，这些中药往往从提高机体免疫力和抗氧化能力、抗氧自由基损伤等方面起到延缓器官衰老的效果［36-37］。钱乐等［38］在研究黄芪水提液对老年大鼠膀胱功能的影响后发现，黄芪水提液能改善老年大鼠的尿动力学指标，包括降低残余尿量、增加膀胱容量、提高漏尿点压力以及缓解膀胱逼尿肌纤维化进程，还可以下调膀胱组织中的胶原纤维占比、抗纤维化进而改善膀胱的组织结构和膀胱逼尿肌的收缩功能，最终达到治疗老年大鼠膀胱功能障碍的效果。张杰等［39］的临床研究表明，用金银花水煎液进行膀胱灌注治疗能缓解老年女性膀胱过度活动症（Overacyive bladder，OAB）患者的临床症状，可以增加初始尿意的膀胱容量及最大膀胱测压容量。但这些中药具体的有效成分和作用机制仍需进一步研究。

3 小结与展望

现有研究证据表明，衰老伴随血管功能障碍导致膀胱缺血缺氧与老年性膀胱功能障碍密切相关，其发病机制尚不明确。慢性膀胱缺血和氧化应激可能是导致LUTS 发展的重要因素，特别是在年老体弱的患者中［40］。因此，改善下尿路血流灌注和控制氧化应激的治疗策略有望对慢性缺血相关膀胱功能障碍产生有益的影响。尽管α1受体拮抗剂、PDE5抑制剂、自由基清除剂、β3受体激动剂、干细胞制剂及中医药材等药物的作用机制各有不同，但都可以不同程度的改善老年性膀胱功能障碍者的膀胱功能，同时也可以防止膀胱肌肉收缩力下降和有害的形态结构变化。然而，它们对人体的疗效是否满意还有待进一步临床研究。未来的研究有必要验证这些药物在人体中的有效性，有利于广大老年膀胱功能障碍患者安享晚年。