肝纤维化发生机制的研究进展

蔡欣池，崔万丽

(吉林医药学院：a.2016级临床医学教改班；b.生理学教研室，吉林 吉林 132013)

肝纤维化是一种创伤愈合性反应，它不是一种独立的疾病，任何肝损伤都常伴有纤维化的发生。临床上引起肝纤维化的病因很多，例如病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性肝炎以及胆汁淤积型肝炎等[1]。其主要病理特征为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的异常沉积，导致纤维性瘢痕的形成。肝纤维化可能发展成为肝硬化，如不加以干预，可能会引发肝癌或肝功能衰竭。然而，目前还没有有效的治疗方法。相关研究发现，肝纤维化是可逆的[2]。了解肝纤维化的发生机制，将有助于找到新的治疗肝纤维化的靶点。因此，本文将简要介绍肝纤维化发生机制的相关研究进展。

1 肝星形细胞与肝纤维化

生理状态下，肝星形细胞(hepatic stellate cell，HSC)处于未激活状态，表现为静止型，参与肝内维生素A的储存。当肝损伤时，炎症介质激活了静止状态的HSC，使其分化为肌成纤维细胞[3]，从而通过分泌ECM蛋白和基质金属蛋白酶在肝脏内启动组织重塑[4]。在CCl4诱导的小鼠肝纤维化中发现，抑制HSC的增殖可显著减轻肝纤维化和肝损伤[5]。研究发现，活化的HSC并不是纤维化中肌成纤维细胞的唯一来源，内源性门脉成纤维细胞、纤维细胞、骨髓源性细胞和肝实质细胞在肝纤维化的发生中都产生了部分肌成纤维细胞[6]。HSC激活包括两个主要阶段：启动阶段和持续阶段。损伤初期，刺激因素通过旁分泌途径导致基因表达水平的改变以及细胞表型变化；而持续阶段刺激因素通过旁分泌和自分泌途径维持HSC的活化表型，结果引起ECM的积累和肝纤维化的形成[7-8]。

2 氧化应激与肝纤维化

研究表明氧化应激是造成肝损伤的重要因素。氧化应激是指体内或细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成过多和/或体内抗氧化功能减弱，两者之间平衡严重破坏，导致炎症反应和脂质过氧化反应，造成组织、细胞损伤的一种状态[9-10]。肝内ROS来源于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NADPH oxidase，NOX)。研究显示各种原因所致的肝纤维化都和ROS有关[11]。ROS可以诱导HSC表达转化生长因子-β1(transforming growth factor-β,TGFβ1)[12]，而TGF-β1又可促进NOX的激活以及HSC的增殖[13]。研究表明通过NOX产生的ROS会造成HSC的损伤，同时ROS水平升高后HSC自我更新的能力减弱[14]。黄晨恺等[15]利用慢病毒转染技术构建稳定细胞株，再用TGF-β1作用48 h之后检测各组细胞的各项指标的水平，结果显示NOX4能促进HSC-6细胞的增殖并影响HSC-6细胞内ROS的含量。

3 细胞因子与肝纤维化

3.1 转化生长因子-β1

TGF-β1是目前发现最重要的致纤维化的因子[16]，正常情况下含量很低，但在肝纤维化发生形成过程中其表达明显增多。研究发现，TGF-β1能够诱导多种纤维化疾病。首先，TGF-β1能够促进HSC激活成为肌成纤维细胞；其次，TGF-β1可抑制HSC凋亡,诱导HSC合成过多的蛋白质,如纤连蛋白,胶原蛋白Ⅲ、Ⅳ和透明质酸等[17]。此外,TGF-β1可以破坏金属基质蛋白酶和金属基质蛋白酶抑制剂的平衡。因此,TGF-β1促进ECM生产和抑制其降解[18]。

3.2 血小板衍生生长因子

血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)是刺激HSC增殖、分化和迁移的最有效因子。PDGF受体和配体在实验性肝纤维化模型和人肝纤维化疾病中均上调[19]。HSC增殖时，PDGF与受体识别结合，启动蛋白激酶途径，增加了细胞内的钙离子浓度，并导致蛋白激酶C活化。动物模型中，应用PDGF受体抑制剂阻断后，可有效抑制纤维化的发生和发展[20]。PDGF还能促进胶原的生成和沉积，并将HSC转化为肌成纤维细胞。此外，临床研究还证实，PDGF及其下游分子的过度激活似乎与肝损伤患者的坏死性炎症和纤维化程度有关[21]。

肝纤维化发生是一个动态的过程，其发生机制非常复杂，除了和星形细胞、细胞因子等有关，还有一些其他错综复杂的因素，目前的研究并不能完全阐明其机制。只有充分了解肝纤维化的发生发展，才能有效地控制其发生。