扩散峰度成像对特发性全身性癫痫白质改变的研究

母山，鲁毅，曾一真，孙学进，王聪

特发性全身性癫痫(idiopathic generalized epilepsy，IGE)多发生于青少年或成年人，临床表现不一，严重影响患者生活质量和身体健康[1]。癫痫为大脑神经元异常放电所致，但不同脑区间长距离信号传递主要是通过白质完成，白质纤维束连接性及完整性发生改变，可能导致神经信号传递异常[2]，导致癫痫反复发作的易感性增加，因此了解IGE患者皮层连接的白质改变对癫痫的认识和诊治意义重大。既往学者多采用基于组织中水分子扩散运动符合高斯分布的扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术对癫痫白质进行研究，但组织内因各种细胞及其细胞膜、细胞器膜等复杂结构形成了水分子扩散屏障及间隔室，使得水分子运动偏离高斯分布，此时DTI并不能准确地反映水分子扩散运动情况，而扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)能够测量这种偏离程度，提供机体生理病理状态额外的信息[3]。并且可以处理评估交叉纤维的情况。因此，DKI可以潜在地改进异常白质纤维束的敏感性和特异性[4]。本研究将基于约翰霍普金斯大学白质模板(JHU48白质模板)的兴趣区(ROI)分析方法，采用DKI技术对IGE患者白质纤维束微结构变化进行探究，旨在改善IGE患者的治疗及预后评估。

材料与方法

1.一般资料

搜集2019年1月-2019年10月本院门诊及住院的IGE患者，考虑到年龄过小、过大或因某些疾病如阿尔兹海默病等可能随着年龄的增加而对全脑白质产生影响，因此选择年龄为15～35岁的受试者。纳入标准：①经2名高年资神经科医师按照 2017年国际抗癫痫联盟(ILAE)诊断癫痫和癫痫综合征的标准进行筛选：临床诊断为IGE，脑电图表现为广泛性棘波或多棘波放电，背景正常；②颅脑磁共振常规检查序列未发现器质性病变；③无幼时高热惊厥史，无外伤、手术史及神经精神病史等继发病因；④本人或监护人知情同意，能配合 MRI 检查及智力测试，依从性好；⑤清醒状态下能配合MR检查，图像质量符合后处理要求。排除标准：①癫痫频繁发作致意识丧失、不能一次性完成 MRI 检查者；②有严重认知功能障碍；③伴有神经系统其他病变或精神疾病史；④有除癫痫外其他需长期服用药物的慢性疾病；⑤家属拒绝 MRI 检查及有 MRI 检查禁忌症者。最终纳入20名IGE患者为IGE组，其中男14人，女6人，平均年龄23.05±5.22岁。

同期招募年龄、性别、受教育程度与IE组相匹配 的19名健康志愿者为健康对照(healthy Control，HC)组，男性15名，女性4名，年龄15～30岁，平均24.80±3.73岁。纳人标准：①颅脑常规磁共振检查正常；②颅脑无严重创伤、无重要器官严重疾患、无药物依赖以及其它可能影响脑结构与功能的疾病；③参与者性别、年龄、受教育程度等一般人口统计学资料与病例组相匹配；④本人或监护人知情同意，依从性良好。排除标准同IGE组。

2.仪器与方法

所有受试者均采用GE Discovery MR 750W超导MR扫描仪，8通道相控阵头正交线圈，扫描序列包括常规序列(3D T1、T2FLAIR)和DKI序列。嘱受试者保持自然清醒状态，安静闭眼，尽量保持头部静止。作为检查的一部分，采集了T2WI横轴面/矢状面图像和T2FLAIR斜冠状面图像。所有图像都经有经验的放射科医生的分析诊断，未发现明显的继发病变。脑结构图像采用横轴面3D BRAVO序列：TR 2500 ms，TE 25 ms，层厚1 mm，无层间隔，FOV 220 mm×220 mm，矩阵220× 220，共152层。 DKI序列采用双自旋平面回波(spin echo-echo planar imaging，SS-EPI)，b值取0，1000，2000 s/mm2，共15个扩散编码方向，TR 6500 ms，TE最小值，FOV 240 mm×240 mm，矩阵128×128，层厚3.6 mm，层间距0，激励次数(NEX)2，扫描时间9 min 44 s。

3.数据处理

格式转换：采用MRIcron(http://www.nitrc.org/projects/ mricron)软件包中的dcm2nii工具将所有受试者的DKI原始DICOM格式文件转换为可供FSL软件(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/)处理的4D NIFTI格式文件。利用FSL软件FDT套件中的eddy correct程序，以B0图像作为参照，对DKI图像进行头动和涡流校正。计算各参数值：将涡流矫正后的图像利用DKE软件(http://www.nitrc.org/projects/dke)计算各参数值，包括扩散各向异性分数(fractional anisotropy,FA)、平均扩散系数(mean diffusivity,MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity,AD)、径向扩散系数(radial diffusivity,RD)、平均扩散峰度(mean kurtosis,MK)、轴向扩散峰度(axial kurtosis,AK)、径向扩散峰度(radial kurtosis, RK)、扩散峰度各向异性(FA of kurtosis,FAK)。参数图的标准化：将受试者的B0图像配准到标准脑模板，再将配准后的B0图像写入DKI各参数图，得到所有受试者标准化的DKI参数图。使用 FSL中使用FLIRT命令将B0图像配准到结构像中，并获取变形场矩阵；然后执行convert_xfm命令对变形场矩阵取逆，使用FLIRT和FNIRT命令进行线性和非线性配准，得到个体空间到MNI空间的变形场文件，使用invwarp命令对变形场文件进行取逆操作，使用applywarp命令将取逆后的变形场文件和最开始B0图像到结构像的变形场逆矩阵同时应用到MNI空间的纤维束模板上，最终生成个体空间下的纤维束模板，提取平均ROI数值。

4.癫痫患者生活质量评分

采用问卷形式现场调查。选择符合条件癫痫患者，由调查对象填写癫痫患者生活质量评分(quality of life in epilepsy，QOLIE-31)后回收。主要评价总体生活质量、癫痫担忧、情绪健康、精力能量、认知功能、用药效果、社会功能等。

5.统计学分析

结 果

两组被试者一般情况(年龄、性别、受教育程度及利手情况)比较见表1。

表1 两组被试者一般情况比较

ROI(JHU48白质模板)水平组间比较结果如下，与HC组相比，IGE患者多个脑白质区MK、AK及RK值降低(P<0.05)，MD、KFA值升高(P<0.05)。其中左侧下纵束KFA升高；左侧上辐射冠、双侧上额枕束MD升高；右侧下纵束、左侧前辐射冠、左侧上辐射冠、左侧上额枕束、穹隆AK值降低；左侧钩束RK值降低；右侧上辐射冠及左侧钩束MK降低；AD、RD及FA在所选白质脑区差异均无统计学意义(P>0.05)，具体白质纤维束可视化及统计分析结果见图1及表2。

IGE患者穹隆的AK值与QOLIE-31评分呈正相关(R=0.46，P=0.044，图2)。

表2 与HC组相比IGE组差异白质纤维束对照表

讨 论

癫痫反复发作可能导致神经元或白质纤维发生复杂的微观结构变化，而这种微观改变传统的影像学检查方法较难显示。DKI是DTI模型的直接扩展[5]，可能提供有关癫痫潜在损害的复杂机制的补充信息。DKI通过测量FA、AK、RK、MD和MK及KFA等参数定量识别大脑灰白质的微结构变化。

图1 a～f)分别为FA、FAK、MD、AK、RK及MK差异有统计学意义(P<0.05)的白质纤维束位置可视化；不同颜色代表不同白质纤维束。

1.IGE患者相关脑白质DKI异常改变与微观结构关系

不同峰度参数提供了白质不同微观结构信息，其中MK是DKI中最常用指标，MK值的大小取决于感兴趣区域结构的复杂程度：结构越复杂，水分子的异常分布越明显，相应的MK越大[6]。AK和RK分别是沿平行于和垂直于主扩散方向的方向测量峰度。定向扩散峰度分析可以提供关于生物系统独特和互补的信息[7]。Wu等[8]利用体外固定法处理组织发现，如组织收缩、膜通透性降低、轴突堆积密度增加和实质细胞外间隙减少可能导致RK升高，MD用于衡量水分子平均扩散率，当MD 值升高可提示神经纤维髓鞘受损、脑白质纤维完整性下降。脑组织FAK的增加，可能是由于神经元重塑和特殊纤维束丢失、纤维成分的变化或细胞通透性增加[5]。本组IGE患者峰度参数异常与MD所显示脑白质改变不同，且峰度参数显示出更多的异常区域，表明扩散峰度可以提供额外显微结构变化的信息。神经网络功能依赖于神经信号在时间和空间上集成和传播，任何髓鞘的破坏或失调都可能对神经网络的功能产生重大影响[9]，进而可能促进癫痫的发生或异常传播。

2.IGE患者白质纤维束损伤的临床意义

IGE发生机制仍不清楚，现代研究显示癫痫是一种网络疾病[10]。“癫痫网络”是指在癫痫的发生发展过程是由多个脑区共同参与、作用的结果，而并非单一脑区的过程[11]。本组研究发现连接不同网络节点的脑深部白质改变呈现多发、分布分散且不对称的特点，这也进一步证实“癫痫网络”涉及多个白质纤维束功能和结构的异常。

本组IGE患者组中左侧上辐射冠MD升高，AK值降低。这些参数变化均反映了神经纤维髓鞘受损、脑白质纤维完整性下降、轴突通透性降低，弥散屏障损害。前辐射冠、上辐射冠与内囊前肢、内囊后肢分别组成丘脑前辐射及丘脑上辐射，而这些丘脑辐射是构成丘脑-皮层环路得重要结构[12]。这与Winston等[13]采用DKI 研究发现前、上辐射冠 MK及RK降低结果一致。越来越多的证据表明丘脑皮质环路异常在IGE的发生中起着关键作用[14]。本研究中双侧上额枕束MD升高、左下纵束KFA减低、右下纵束AK降低，表明其白质纤维束的完整性、纤维的致密性受到破坏导致白质复杂程度降低。下纵束损伤可能导致物体识别、辨别和记忆障碍[15]。Focke等[16]通过DTI基于纤维束示踪的空间统计分析(Tract-based spatial statistics，TBSS)发现IGE患者下纵束FA 减少以及MD和RD的增加。上额枕束主要承担的角色是视觉处理和空间感知[17]。Gao等[18]利用基于体素的DKI研究发现IGE患者异常脑区涉及双侧颞枕区、海马、额叶等区域。钩状束与穹窿属于边缘系统白质通路。其中钩状束对声音、物体识别及再认记忆相关[15]。穹窿是连接并传导从海马到乳头体、隔核信号的神经束，其中乳头体在记忆的形成中非常重要[19]。本组研究IGE组与HC组白质FA值差异无统计学意义，与Widjaja等[20]的研究一致，而Lee等[21]则发现IGE患者白质FA降低，这些不同的发现可能反映不同亚型癫痫发作及不同时期的白质特征。

本组IGE患者白质损伤表现为不同的峰度参数异常，考虑癫痫中的白质损伤不是一个同质的过程，病理过程可能会根据白质束的解剖和功能特性而有所不同，或者大多数损害可能发生在癫痫发生的关键步骤，可能与整体癫痫负担无关[22]。IGE患者存在轻微但广泛的认知障碍，Loughman等[23]的一项荟萃分析总结，除了视觉空间能力外，在所有认知领域(言语能力、注意力、精神运动速度、短期和长期记忆)上，与健康对照组相比，IGE患者表现得更差。推测可能与癫痫反复发作导致上述白质损伤关系密切。关于白质损伤与认知障碍发生机制部分学者认为是白质直接干扰神经元信号传导速度和保真度，中断信号形成的网状传递连接，破坏信号网的完整性，最终导致认知障碍[24]。也有研究认为白质损伤对认知的影响是间接的，白质损伤导致额叶皮质萎缩继发引起认知功能损害[25]。

本组IGE患者损伤白质纤维束多位于大脑半球左侧，目前的研究结果表明，左半球比右半球受到的影响更大。IGE患者现出大脑不对称和特征偏侧化，与Du等[26]研究结果一致，可能与癫痫活动对两侧半球的影响不相有关。此外关于IGE 患者大脑白质纤维束异常研究结果存在不一致，可能受不同的IGE亚型及抗癫痫药物治疗和发作频率等的影响。

3.相关性分析

本研究发现穹窿AK值与QOLIE-31评分正相关，表明本组IGE患者穹窿神经纤维髓鞘受损、脑白质纤维完整性下降，致癫痫发作易感性增加，癫痫反复发作降低患者生活质量。AK为方向性峰度参数，其变化可能较MK更加敏感，但尚需结合更多的数据证实。

综上，采用DKI技术可以无创定量发现IGE患者存在多个不对称脑白质纤维束细微结构的改变，部分脑白质与QOLIE-31评分具有相关性，提示脑白质微观结构的损伤对IGE患者的生活质量有一定影响。为理解IGE 的发生、发展、病理生理机制及白质刺激疗法治疗癫痫可能提供新的影像学依据。

本研究的局限性 ：由于样本量较少，未对 IGE 进行亚组细分类(IGE包括儿童失神癫痫、全面强直阵挛癫痫、青少年肌阵挛癫痫)，可能会对结果有一定影响。今后还有待扩大样本量对 IGE 亚分类进行深层次研究获得更稳定的结果和更可靠的结论。另外，患者用药情况不一，对白质影响尚难以依据药物治疗情况进行亚组分析。