影像组学在肺磨玻璃结节中的应用研究进展

朱娜 张在先 娄和南 张传玉*

随着低剂量多层螺旋CT 广泛应用以及人们健康查体意识的提高，可以发现越来越多的有症状或无症状的肺磨玻璃结节（ground-glass nodules,GGN）。虽然GGN 相比于实性结节更具有惰性的行为特征，但它的恶性率却高于实性肺结节，GGN 的影像诊断可辅助临床处理决策，因此提高认知GGN的影像诊断尤为重要。近年来随着影像设备和采集技术的发展，影像组学的概念越来越多地应用于影像诊断中，它可以从传统的影像中高通量提取人类肉眼难以观察的特征数据，将这些数据进行定量分析并加以利用，辅助临床诊断、治疗及预后等。本文对肺GGN 影像组学的最新应用进展予以综述。

1 肺GGN 概述

肺GGN 是肺内淡薄密度、局灶性增高影，可见血管、气管、小叶间隔等结节内部原有结构。根据影像特征将GGN 分为单纯性磨玻璃结节（pure ground-glass nodule,pGGN） 和混合性磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule,mGGN），pGGN 不含实性成分，而mGGN 含有实性成分，且这些实性成分可以掩盖部分肺纹理。GGN 见于多种病变，可以是局灶性间质纤维化、炎症和出血等良性病变，也可以是癌前病变或肿瘤等恶性病变，而影像上长期存在的GGN 绝大多数为肺腺癌或其癌前病变[1]。根据2011 年国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合公布的新的肺腺癌国际多学科分类标准将肺腺癌分为：非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）、原位癌（adenocarcinoma in situ,AIS）、微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）及浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma,IA），其中AAH 和AIS 属于非侵袭性腺癌，MIA 和IA 属于侵袭性腺癌[2]。不同病理类型的GGO手术方式和预后不同。AAH 和AIS 手术后5 年无病生存率为100%，MIA接近100%，而IA 可能因为有淋巴结转移和血管侵犯，5 年无病生存率仅有38%～86%[3-4]。肺腺癌的标准外科治疗仍是肺叶切除术，但非IA 病人可能更适用于肺段切除术或楔形切除术，且生存率与肺叶切除术相似[1]。因此，GGO 的术前评估非常重要。目前术前对病灶的诊断大多为穿刺活检，但穿刺活检部位对病理结果影响较大，只能得到局部的肿瘤异质性，而影像组学可获取整个组织或病变的异质性。影像组学特征不仅与肿瘤侵袭性相关，还可以预测生存期和治疗反应等预后情况，并与基因组、转录组或蛋白质组特征直接相关[5]。因此影像组学作为无创性诊断新技术正逐步应用于临床。

2 影像组学的发展

2012 年荷兰Lambin 等[6]首次提出了影像组学的概念，并将其定义为用高通量方法从影像中提取大量影像特征。2014 年又将定义更新为从影像的兴趣区中高通量提取大量可量化信息（或影像特征）。影像组学正是在精准定量化影像技术、可视化技术以及人工智能技术的推动下兴起的一种基于提取病灶异质性、对图像纹理信息进行深度挖掘以及定量分析的影像方法。目前，影像组学研究在判断肿瘤的组织学类型、分级、分期，评估预后和治疗反应以及预测基因变化等方面均获得了较好的结果[7]。根据美国国家癌症研究所制定的指南，影像组学的关键技术和实施步骤包括影像获取、病变分割、特征提取和模型构建[8]。

2.1 影像获取 目前主要通过CT、MRI、PET/CT 等影像设备获取影像，CT 具有密度分辨力较高的特点，是胸部影像研究中应用最广泛的成像方法。理想状态下，研究中所采用的影像应该使用相同的设备和参数，但大多数影像组学研究都是回顾性研究，收集的数据缺乏统一标准。只有建立优质的数据库，才有利于进行医学影像的大数据分析，为临床诊治带来精确的预期数据资料。有些国家已经采取各种措施来解决标准化问题，如美国国立卫生研究院和国家癌症研究院建立标准化临床影像数据库可以用于影像组学研究。

2.2 病变分割 病变分割是指对兴趣区部位的分割，也就是在获取的影像上勾画出兴趣区。目前，病变分割的方法有手动分割法、半自动分割法及自动分割法3 种，其中前2 种方法应用较多。手动分割准确性较高，但主观影响较大，不同医师对某些边界模糊的病变分割结果存在差异，导致数据的可重复性较低，而且手动分割耗时且低效，对于影像组学所需的大数据来说不是很好的选择；而自动或半自动分割法表现出较高的可重复性和时效性，其中半自动分割法为目前影像组学图像分割的主要方法。例如，有些研究者[9]先根据实体肿瘤反应评估标准测量肿瘤最长轴径，然后再用自动算法去勾画出实体肿瘤的区域，从而完成图像分割；也有研究者[10]先用自动算法在阈值内自动识别肿瘤后手动调整。目前，应用于影像组学的完全自动分割法还没有统一的方案及标准，但在某些研究[11]中已获得较好的结果，如计算机自动分割乳腺肿瘤，其分割结果的准确性与人工手动分割几乎无差别，因此实现兴趣区的自动分割法将是未来影像组学图像分割的一个重要研究方向。

2.3 特征提取和量化 特征提取即对病变生物学特性和肿瘤异质性的重要特征进行适当提取。提取的影像特征主要包括直方图特征、形状特征、强度特征、纹理特征及小波特征等[12]。直方图特征主要包括灰度平均值、最大值、最小值、方差和百分位数等。纹理特征主要包括绝对梯度、灰度共生矩阵、灰度游程长度矩阵、灰度区域矩阵等。形状特征包括如2D 和3D 直径、周长、面积、体积、外部矩形交叉线距离等。随着影像组学方法不断完善与发展，影像组学特征的数量也不断增加。为了便于分析，在特征提取后需要进行特征降维，即选取预测效能最高的特征。基于以上考虑，可以采用机器学习或统计学方法来实现，其中LASSO（least absolute shrinkage and selectian operator）Cox 回归模型是最常用的特征选取方法之一[13]。

2.4 模型构建 特征选取后可根据临床数据及需求建立模型，从而反映病变信息，对病变进行预测。影像组学数据包含用于实验测试的训练集和用于验证模型的验证集。目前常用的影像组学模型包括Logistic 回归模型、支持向量机、随机森林、聚类分析和人工神经网络等[14]，其中Logistic 回归模型的可操作性强且简单，在临床中得到广泛应用。

3 影像组学在肺GGN 中的应用

3.1 GGN 良恶性鉴别 鉴别GGN 的良恶性是影像诊断的关键。目前多项研究发现影像组学可以增加GGN 的诊断准确性，且可以减少受检者的随访时间及辐射剂量。Digumarthy 等[15]分别对36 例病人108 个肺 GGN（良性结节31 个，恶性结节 77 个）的首次及最后一次随访影像进行影像组学研究，结果显示，在首次检查影像中提取的92 个影像组学特征中有2 个特征（簇影和表面积比）区分良恶性结节的能力中等，受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.624；而在随访检查中，52 个影像组学特征可以较好区分良恶性结节，AUC 为0.708，表明良性结节的影像组学特征相对稳定，而恶性结节变化较大，GGN 影像组学特征的改变更倾向于恶性结节，因此可缩短CT 随访时间，早期发现恶性结节。Sun 等[16]回顾性分析86 例病人89 个肺GGN，观察均匀性、平均值、熵值及能量4 个纹理参数，结果显示，熵值及能量的预测效能较好，AUC 值分别为0.886、0.919，将4 个纹理参数结合具有更高的预测效能，AUC 值为 0.925，特异度及敏感度为 92.86%、81.97%，同时研究表明恶性结节的熵值更大，能量更小；对于pGGN，均匀性越低越可能为恶性结节。

3.2 判断GGN 的侵袭性或病理分型 术前判断GGN 侵袭性或病理分型可进一步指导临床决策及预后预测[17-18]。目前应用影像组学判定GGN 的侵袭性显示出明显优势。Zhao 等[19]纳入542 例肺GGN病人，共626 个病灶（非侵袭性腺癌202 个，侵袭性腺癌424 个），提取了475 个影像组学特征，其中15个特征是最关键的诊断因子，研究利用影像组学特征和平均CT 值建立诺模图，得出训练组和验证组AUC 分别为0.716 和0.707，结果表明影像组学与平均CT 值相结合可以术前预测GGN 的侵袭性。Liu 等[20]回顾性分析239 例病人，结果显示侵袭性病变与7 个影像组学特征有显著相关性，将影像组学特征与临床信息结合建立诺模图后可提高准确度，训练组及验证组AUC 值分别为0.831、0.816，表明影像组学对于侵袭性病变与非侵袭性病变有良好的鉴别能力。

虽然MIA 与IA 同属于侵袭性病变，但是IA 的预后明显较MIA 差，因此有些研究者将IA 单独列为一组进行研究。Yang 等[21]回顾性分析192 例肺GGN 病人，共提取14 个影像组学特征，结果显示训练组和验证组AUC 分别为0.83 和0.77，表明影像组学对IA 与非IA 病变具有良好的鉴别能力。She等[22]纳入402 例肺GGN 病人，提取了60 个影像组学特征，其中5 个特征是最关键的诊断因子，结果显示训练组和验证组影像组学预测模型AUC 分别为0.95 和0.89，研究表明影像组学在鉴别IA 方面具有明显优势。Fan 等[23]收集160 例肺GGN 病人，比较传统影像特征（平均CT 值、结节形态）与影像组学特征对IA 预测能力，结果显示影像组学比传统影像学有更好的预测能力。Xia 等[24]纳入323 例病人，共373 个肺GGN，采用U 形卷积神经网络的方法切割结节，分别建立了深度学习方案及影像组学方案以及两者结合的方案，结果显示其AUC 值分别为0.83、0.87、0.90，表明应用深度学习及影像组学结合的方案具有准确鉴别IA 的潜力。Weng等[25]研究主要鉴别MIA 与IA，共提取396 个影像组学特征，其中4 个为主要诊断因子，将影像组学特征与病灶形态特征建立诺模图后，AUC 值为0.888，表明其对两者具有良好的鉴别能力。

影像组学特征可较准确判断肺GGN 的病理类型。目前术中病理主要由冰冻切片提供，其结果将指导选择手术方式，在Wang 等[26]的研究中共纳入831 例肺GGN 病人资料，比较了影像组学与冰冻切片对GGN 病理类型的诊断准确性，发现影像组学分类器在AAH、AIS、MIA 和IA 的分类中表现良好，AUC 分别为 0.938、0.882、0.908 和 0.974，在验证队列中AUC 仅略有下降；验证队列中影像组学方法的总准确度为68.8%，与冰冻切片的总准确度（70．0%）差异无统计学意义，结果表明影像组学结果不逊于冰冻切片，甚至对于MIA 的诊断准确度要高于冰冻切片，影像组学可以作为术中准确诊断的可靠补充手段。

3.3 预测GGN 基因变化 基因突变对肿瘤的发生和进展起着决定性作用，GGN 的基因变化与其病理分型密切相关[27]。Kobayashi 等[28]研究发现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的GGN 体积生长更快，实性成分增长更快。近年有一些研究分析CT 征象与GGN 基因变化的关系，但存在一定局限性，如准确性相对较低，研究结果相互矛盾等。以往有文献报道影像组学能较好地预测肺癌EGFR 突变状态。Tu 等[29]纳入404 例非小细胞肺癌病人，在提取的243 个影像组学特征中选取了93 个高重复性及高预测率的特征，结果显示影像组学特征的预测效能优于临床特征和常规CT 特征，训练组及验证组AUC 值分别为0.762、0.775；Zhang 等[30]回顾性分析了180 例非小细胞肺癌病人，提取大量高通量特征后用LASSO 回归降维，结果显示训练组及验证组影像组学预测模型AUC 分别为0.862、0.873，表明影像组学特征具有较好的预测效能；Yang 等[31]回顾性分析了 467 例肺 GGN 病人，其中300 例发生了EGFR 突变，研究共提取1 063个影像组学特征，其中43 个特征是最关键的诊断因子，并用随机森林法建立模型预测基因突变，结果显示训练组和验证组AUC 分别为0.831 和0.789，表明影像组学特征可能有助于预测病人EGFR 状态并确定GGN 的治疗策略。

4 小结

综上所述，肺GGN 的诊断和治疗对于临床是一个挑战，临床上亟需一种方法可以帮助医生对疾病的预防、诊断和治疗做出个性化的决策。影像组学可以获取肿瘤表型的详细信息，能够作为临床上一种无创性量化和监测肿瘤的检查工具，将有助于影像科医生更加精确地描述并诊断疾病，从而为临床进一步的诊断、个体化治疗、病情监测和预后等提供帮助。