阿司匹林联合雷珠单抗治疗对糖尿病视网膜病变患者临床效果及视力水平的影响

孙大量

【摘要】 目的：探討阿司匹林联合雷珠单抗治疗对糖尿病视网膜病变患者的临床效果及视力水平的影响。方法：选取2018年10月-2020年8月112例本院的糖尿病视网膜病变患者，根据随机数字表法分为对照组和研究组，每组56例。对照组应用羟苯磺酸钙和阿司匹林，研究组在对照组的基础上加用雷珠单抗。比较两组治疗前后的视力水平、视网膜厚度、Ang-1、Ang-2、VEGF及并发症发生情况。结果：治疗前，两组视力水平和视网膜厚度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组视力水平均高于治疗前，视网膜厚度低于治疗前，且研究组视力水平为（0.55±0.17）高于对照组的（0.38±0.15），视网膜厚度为（304.1±34.1）μm低于对照组的（366.3±31.2）μm，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组Ang-1、Ang-2、VEGF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组Ang-1为（13.99±2.57）μg/L高于对照组（10.61±2.36）μg/L，Ang-2、VEGF分别为（4.22±0.93）μg/L、（92.33±22.78）μg/L低于对照组的（5.28±1.04）μg/L、（125.61±25.64）μg/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组并发症发生率为7.1%低于对照组的23.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：糖尿病视网膜病变患者联合应用阿司匹林和雷珠单抗效果较好，可以改善降低视网膜厚度，改善视力水平和眼底微循环，提高治疗效果，且不良反应少，安全性高。

【关键词】 阿司匹林 雷珠单抗 糖尿病视网膜病变

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Aspirin combined with Ranibizumab and its influence of visual acuity of patients with diabetic retinopathy. Method： A total of 112 patients with diabetic retinopathy in our hospital from October 2018 to August 2020 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 56 cases in each group. The control group was treated with Calcium Dobesilate and Aspirin， the study group was treated with Ranibizumab on the basis of the control group. The visual acuity， retinal thickness， Ang-1， Ang-2， VEGF before and after treatment were compared between two groups， the incidence of complications was compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in visual acuity and retinal thickness between two groups （P>0.05）; after treatment， the visual acuity of both groups were higher than those before treatment， and the retinal thickness were lower than those before treatment， and the visual acuity of the study group was （0.55±0.17）， which was higher than （0.38±0.15） of the control group， and the retinal thickness was （304.1±34.1） μm， which was lower than （366.3±31.2） μm of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in Ang-1， Ang-2 and VEGF between two groups （P>0.05）; after treatment， Ang-1 of the study group was （13.99±2.57） μg/L， which was higher than （10.61±2.36） μg/L of the control group， Ang-2 and VEGF were （4.22±0.93） μg/L and （92.33±22.78） μg/L， respectively， which were lower than （5.28±1.04） μg/L and （125.61±25.64） μg/L of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The complication rate of the study group was 7.1%， which was lower than 23.2% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Aspirin and Ranibizumab in patients with diabetic retinopathy has a good effect， which can improve and reduce retinal thickness， improve visual acuity and fundus microcirculation， and improve the therapeutic effect， with fewer adverse reactions and high safety.

[Key words] Aspirin Ranibizumab Diabetic retinopathy

First-author’s address： The 4th People’s Hospital of Shenyang， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.016

生活、饮食习惯的改变导致糖尿病（DM）患者越来越多，而糖尿病视网膜病变是糖尿病引发的一种严重的并发症，也是导致成年人视力丧失的主要原因[1]。目前，临床中暂时没有糖尿病视网膜病变（DR）的发病机制，也没有特效的治疗方法，因此需要早发现、早治疗用以延缓DR的进展，最大程度保留患者的视力[2]。雷珠单抗可以抑制新生血管，相关研究表明其应用于视网膜缺血性病变中效果较好;阿司匹林对前列腺素的合成有抑制效果，可以镇痛和解热，且有研究指出，其具有较好的治疗DR的效果[3]。本文主要探讨阿司匹林联合雷珠单抗治疗对糖尿病视网膜病变患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月-2020年8月本院112例糖尿病视网膜病变患者。纳入标准：（1）均确诊为糖尿病视网膜病变[4];（2）没有进行过眼部手术;（3）首次发病;（4）餐后血糖（PBG）>11.1 mmol/L，空腹血糖（FBG）>7 mmol/L。排除标准：（1）有药物禁忌证;（2）合并血液系统疾病或免疫系统疾病[5];（3）合并青光眼，白内障或眼睑异常;（4）心、肝等重要器官存在严重疾患;（5）合并全身性、恶性肿瘤。根据随机数字表法分为对照组和研究组，每组56例。且获得伦理委员会准许，患者均知情同意。

1.2 方法 两组均应用常规降血糖药物。对照组同时应用羟苯磺酸钙片（生产厂家：南京长澳制药有限公司，批准文号：国药准字H20030087，规格：0.5 g）和复方阿司匹林片（生产厂家：北京中新药业股份有限公司，批准文号：国药准字H13022754，规格：咖啡因35 mg、非那西丁0.15 g、阿司匹林0.22 g），羟苯磺酸钙，3次/d，500 mg/次;复方阿司匹林片200 mg/d，7 d后药量降低，为100 mg/d，用药60 d后观察效果。研究组同时应用羟苯磺酸钙质、阿司匹林和雷珠单抗（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，批准文号：注册证号S20170003，规格：10 mg/mL）。羟苯磺酸钙质、阿司匹林用法、用量、厂商、规格与对照组相同，与此同时给予雷珠单抗注射液，麻醉消毒后，在3.5 mm的巩膜缘后和表面将破囊针刺入，之后在玻璃体腔中注射雷珠单抗，剂量为1.5 mg，1次/月，之后对针点进行压迫，同时涂抹地塞米松眼膏。治疗60 d后观察效果。

1.3 观察指标 （1）比较两组治疗前后的视力水平和视网膜厚度。通过三维光学相干断层成像仪测量两组患者的视网膜厚度[6]。（2）比较两组治疗前后的眼底相关微循环指标变化情况，其中包含Ang-1，Ang-2以及VEGF。抽取两组患者的清晨空腹静脉血5 mL，采用ELISA法进行检测。（3）比较两组并发症发生情况。包括眼压增高，色觉异常，角膜水肿和瞳孔损伤。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组女23例，男33例;年龄43～72岁，平均（56.3±4.1）岁;DR分型：增殖期14例、增殖前期16例、非增殖期26例;DM病程2～13年，平均（6.9±2.3）年。对照组女24例，男32例;年龄43～74岁，平均（57.4±3.9）岁;DR分型：增殖期13例、增殖前期19例、非增殖期24例;DM病程2～14年，平均（7.4±2.6）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;具有可比性。

2.2 两组治疗前后视力水平、视网膜厚度比较 治疗前，两组视力水平和视网膜厚度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组视力水平均高于治疗前，视网膜厚度均低于治疗前，且研究组视力水平高于对照组，视网膜厚度低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后Ang-1、Ang-2、VEGF变化情况比较 治疗前，两组Ang-1、Ang-2、VEGF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组Ang-1高于对照组，Ang-2、VEGF均低于對照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组并发症发生情况比较 研究组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（字2=6.347，P<0.05），见表3。

3 讨论

目前，暂时没有明确的DR发病机制，也没有特效的治疗方法，只能通过早发现和治疗延缓DR的进展，保留患者的视力[7]。此病的发生主要有两部分原因，一部分是全身因素，例如血糖，DM病程;还有一部分是眼部因素，例如屈光和眼压，其中DM病程和DR的发展关系密切，是导致DR发展的主要因素[8]。DM合并高血压是导致微血管、大血管病变的危险因素，会促使血管内皮硬化和增生，甚至引发管腔狭窄和鼻塞，导致视网膜缺氧和缺血，促进形成新血管，且有关研究指出，DR的发展和血压增高有关[9]。DM病程在5年以内的患者，发生微血管并发症的概率比较低，但5年后是发病的高峰;DM患者对血糖进行控制，减少波动均会降低发生DR的风险[10]。DM患者常由于胰岛素不足导致代谢异常，影响机体正常的脂肪、葡萄糖代谢，脂质代谢异常会导致血液黏度增加，引发微循环障碍，从而促使视网膜的水肿、渗出加重，患者代谢异常会随着DR的加重而加重[11]。相关研究表明DR患者，其直系亲属发生DR的概率明显增高，由此可见DM家族史是引发DR的危险因素[12]。

近年来，相关研究指出，机体中微量元素的变化也会对DR的发展造成影响，目前临床中认为微量元素镁的降低会对DR的发展造成影响，由于DM患者需要控制饮食，因此容易镁缺乏，使代谢紊乱加重，从而导致DR[13]。有研究认为女性DM患者发生DR的危险因素中包含妊娠。DR的发病机制有：新血管生成，基底膜增厚（毛细血管），血-视网膜屏障受到破坏，壁周细胞丧失（微血管），无细胞化（毛细血管），微血管瘤生成等，通过电镜可以发现DM动物模型、DM患者均存在基底膜增厚的症状，且基底膜还会表现为胶原纤维沉积[14]。且有关研究指出，视网膜缺氧、高度血糖均会刺激血管生长因子（VEGF）的表达，从而减少对新生血管的阻滞作用，加速机体中新血管的生成。VEGF可以结合血管中的内皮细胞受体，使其通透性和增殖增加，从而对血-视网膜屏障形成损伤，增加了血管的通透性，导致局部出现水肿，加重缺氧和缺血症状，促进新血管生成[15]。有研究表明缺氧和血液黏度增加是引发VEGF增高的主要原因，因此治疗DR的关键就是对内皮细胞进行保护，且改善细胞缺氧状态和血液黏度[16]。而Ang-1、Ang-2均有调节血管形成的作用，其中Ang-2可以在缺血性视网膜疾病患者血管增殖膜中表达增加，并能够和VEGF发挥协同抗Ang-1的作用，提高血管内皮结构和功能稳定性，减轻血管基底膜及管周细胞限制，促进血管形成，另外Ang-2还可以增加血管内皮细胞对VEGF的敏感性，有利于血管出芽生长。Ang-1可以通过多途径抑制VEGF的生存，也可以通过抑制视网膜细胞外信号调节酶的活性，降低白细胞黏附血管内皮细胞的能力，从而使该激酶促进内皮细胞死亡的作用被抑制。同时Ang-1有保护血-视网膜屏障的作用，浓度越高保护效果越好;另外其还可以抑制在体血管的血浆渗漏、下调离体内脾细胞渗透性，对血管内皮细胞有保护作用。本研究结果显示：治疗后，研究组视力水平、Ang-1均高于对照组，视网膜厚度、Ang-2、VEGF均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明联合应用阿司匹林和雷珠单抗可以降低机体的VEGF水平，改善眼底微循环，降低视网膜厚度，提高视力水平。

阿司匹林可以镇痛解热，对前列腺素的生成有阻滞作用，其也常用于痛经、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、偏头痛等中轻度的疼痛中[17]。阿司匹林在高浓度时，对PG合成酶有抑制作用，从而减少PGI2的合成，降低发生血栓的概率。而且其还可以改变DM患者的血液流动学，降低患者的尿蛋白[18]。其产生原因可能是：阿司匹林可以阻止血小板聚集，抑制凝血酶和低浓度胶原的复合物，改善血液黏度和血流动力学，预防发生微血管病变。DM患者会降低机体内的前列环素合成，增强了血管的敏感性，从而加速血小板聚集，因此治疗和预防血管病变的关键就是抗血小板凝聚[19]。有关研究已证实阿司匹林的抗血小板的效果，其可以阻止二磷酸腺苷（ADP），且具有较强的抗酸性，会在小肠中释放，不溶解于胃内，具有较高的生物利用度，其可以乙酰化血小板中的前列腺素合成酶，降低TXA2的形成，抑制血小板的聚集，从而有效预防血栓[20]。

雷珠单抗是新型的一种VEGF制剂，可以抑制新血管的生成，加速血管的萎缩，从而改善DR患者的治疗效果和临床症状[21]。且其分子片段小，具有较高的渗透性、特异性和亲和力，能轻易穿过视网膜到达疾病部位，其不仅可以抑制VEGF的表达，还可以改善手术治疗后的出血，已有研究证实，其治疗DM性黄斑水肿效果显著，可以加速渗出和出血的吸收，改善视网膜水肿[22]。其是一种单克隆抗体片段，可以较好地结合VEGF-A，从而抑制新血管的生成[23]。联合应用阿司匹林和雷珠单抗治疗DR，可以有效降低发生眼压增高，色覺异常，角膜水肿以及瞳孔损伤等不良反应，从而有效提高治疗效果，具有较高的安全性[24]。本结果还显示：研究组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），表明联合应用阿司匹林和雷珠单抗不良反应少，安全性高。

综上所述，糖尿病视网膜病变患者联合应用阿司匹林和雷珠单抗效果较好，可以改善降低视网膜厚度，改善视力水平和眼底微循环，提高治疗效果，且不良反应少，安全性高。

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（收稿日期：2020-12-10） （本文编辑：张明澜）