基于PET/CT图像肿瘤生物靶区自动勾画算法的研究

戴盈欣，雒士源，吴锐先，王治国

1. 北部战区总医院 核医学科，辽宁 沈阳 110016；2. 东北大学 医学与生物信息工程学院，辽宁 沈阳 110169

引言

目前在制定放疗计划时通常使用CT或MRI影像对病灶大小进行手动勾画，并将其称为大体肿瘤靶区（Gross Target Volume，GTV）[1]。由于恶性肿瘤会向周围正常组织浸润，但是这部分浸润区域的组织密度与周围正常组织并没有明显的变化，仅依靠解剖影像很难将肿瘤浸润的区域准确的勾画出来，而且恶性肿瘤内部往往也会存在不同的生物活性。这些复杂的生物学特性使得GTV在放疗计划的制定中有很大的局限性。但以正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）为代表的分子影像技术的出现为精准放疗的发展带来了更多的机遇。PET特殊的成像原理为靶区的定位提供了CT和MRI不能提供的生物代谢信息，很大程度上改变了传统上以CT或MRI等解剖影像来定义的放疗靶区，并产生了生物靶区（Biological Target Volume，BTV）[2]的概念。PET/CT一次成像既能得到反映解剖结构的CT断层图像，又能够得到反映代谢信息的PET断层影像。PET/CT结合了解剖学和功能代谢信息，使得恶性肿瘤的早期诊断和分期具有较高的敏感性、特异性和准确性[3]。手动勾画PET图像时，不同窗口级别会对靶区的大小造成很严重的影响[4]。自动的生物靶区分割算法由于其分割速度快、分割精度高同时又能很好的结合临床医生的经验知识被越来越多的人所研究。但自动或半自动算法也同样面临着诸多挑战，其中肿瘤内部生物活性的不同、肿瘤浸润边界的存在以及图像的部分容积效应和低信噪比等都会影响分割结果的精确性[5-6]。

标准摄取值（Standard Uptake Value，SUV）是一种半定量分析指标[7]，在PET诊断中SUV是肿瘤良恶性判断的重要依据。PET影像利用病变和正常组织对正电子药物摄取的不同对肿瘤进行诊断、分期以及预后疗效的判断。为了便于不同患者间的相互比较，对数据进行定量分析，临床上使用SUV作为诊断分析的标准。SUV为显像剂在局部病变和组织处的放射性浓度与注射剂量按体重取平均后的比值[SUV=病灶的放射性浓度（kBq/mL）/（注射剂量（MBq）/体重（kg）]。

中心型肺癌常发生部位临近纵膈和肺门，非常容易对人体纵膈和肺门大血管造成致命伤害，手术治疗要做全肺切除术，切除难度风险较大，患者通常难以承受，所以传统采用静脉化疗结合放射治疗。在肿瘤靶区的确定上，由于中心型肺癌肿瘤边界存在着一定程度上的过度区域，即使是临床医学手动勾画也难以确保边界的完全准确，再加上有些患者存在肺部阻塞性炎症的存在，成为中心型肺癌定量治疗评估和预后研究的阻碍，和放疗中射线的形状和强度都能得到精确和有效的控制相比，在肿瘤过渡边界的准确定位方面的技术研究方面已经显得十分落后，这种状况的根本改观，对医生和患者都具有非凡的意义，也具有十分重要的技术、经济和社会意义。

1 材料与方法

1.1 影像资料

本文使用的所有影像数据全部来自北部战区总医院核医学科的GE公司生产的Discovery VCT PET/CT，每次采集根据受检者身高的不同采集7～8个床位，每个床位采集2 min。直接拷贝的数据并没有区分CT序列和PET序列，为了将PET图像上的分割结果映射到对应序列的CT图像上。在处理数据前我们首先对PET和CT的采集序列进行分类和重新排序，使两者的序列一一对应。考虑到采集到的PET图像矩阵大小为128×128像素，CT图像的矩阵大小为512×512。为了使图像达完全的配准一致性，本研究采用双三次插值对PET图像进行放大处理。PET图像插值后的图像如图1所示，对于同一个靶区位置，通过插值增多了像素点的数量，从而增加了图像的边界信息。

图1 PET图像插值处理

1.2 PET图像的纹理分析

纹理是图像本身的一种特性，普遍存在于图像之中。纹理也是一种重要的图像视觉特征，作为图像内在的一种属性，在灰度图像中它可以反映出图像不同像素点之间灰度变化与空间位置的关系。PET SUV图像包含了许多十分重要的纹理信息，有助于肿瘤的识别和生物靶区的分割。PET SUV图像的灰度共生矩阵（Gray-Level Co-occurrence Matrix，GLCM）是提取纹理特征，进行纹理分析的基础。

我们将一副二维图像看作大小为M×N，灰度级别为Ng×Ng的数字图像，用(f)x,y来表示。则图像(f)x,y对应的灰度共生矩阵，见公式(1)。

其中#{}表示集合中的元素个数，矩阵P的大小与灰度级有关且大小为Ng×Ng，d为式1中两个像素点间距离，θ=0°,45°,90°,135°表示灰度共生矩阵提取时两个像素点相连与坐标轴的夹角，距离和夹角构成两个像素点的相对位置。对于给定的d和θ就可以得到对应的P(i,j,d,θ)，矩阵P(i,j,d,θ) 的第i行j列元素由表示θ方向上相距为d的两个像素灰度级决定，且等于一个取i值，同时另一个取j值的相邻对点数出现的概率。

纹理特征提取主要包括如下几个步骤：

（1）图像预处理。输入一个完整扫描区域的DICOM格式的PET序列；根据的读取的DICOM文件显示的信息，将PET值图像转化为SUV值图像，并完成对图像的降级量化。

（2）参数的设置。确定灰度共生矩阵的参数：灰度级Ng=8、d=1、θ=0°、45°、90°、135°以及 5×5 滑动窗口的大小。

（3）纹理特征的计算。计算四个方向上的PET SUV图像的灰度共生矩阵，通过灰度共生矩阵提取能方差（VAR）纹理特征向量并生成纹理特征图像进行纹理分析。其中方差纹理特征由公式(2)计算所得。

方差反映出像素点值与均值的偏差程度，灰度变化越大的图像，方差越大。如图2所示的五幅纹理特征图像，方差特征影像能更好的反映PET SUV图像的边界信息。方差反映出像素点值与均值的偏差程度，对于灰度变化大的图像来说，方差越大。

图2 纹理特征图像

1.3 随机游走算法

随机游走算法首先计算未标记的像素点到达各个标记种子的概率，然后找出概率最大值所在的标记点，就可以待标记像素点归为该种子点所在区域。以此类推，属于同一个种子点区域的像素划分为一类，从而完成图像的分割。随机游走算法在图像分割的应用过程中利用图论的理论将数字图像映射为顶点和边的离散图。将图像映射为一张无向加权图G=(V,E,W) ，其中V是各顶点的集合，图像的所有像素点都定义为图像的顶点； 表示不同顶点间的边，E为所有边构成的集合；每条边的权值ωij∈W，W为权值的集合；在随机游走算法中，权重表示相邻两点间的相似度。随机游走算法在完成灰度图像到图的映像后，接下来需要定义边的权值函数，权值函数可以利用图像的灰度、纹理特征值、像素点间的距离等来进行构造。随机游走方法构造权重函数时通常采用高斯权函数[8]，见公式(3)。

其中Ii和Ij表示对应像素点vi和vj处的灰度值，β为权重系数且β＞0，加权图G为无向加权图，故ωij=ωji。通过上式可知当权重的大小与相对应的两个像素的灰度值密切相关，当灰度差异越大时由公式我们可知ωij越小，则说两者的相似性很小，表式随机游走者通过边eij的概率较小；相反，度差异越小时由公式我们可知ωij越大，表示随机游走者通过边eij的概率较大。当用随机游走算法分割彩色图像或者纹理图像时，只需要将上式中的灰度信息改为色彩信息或者纹理信息即可。Jeong等[9]的研究表明随机游走者首次到达某种子点的概率与Dirichlet问题的求解方法相同。Dirichlet积分如公式(4)所示。

其中，D[u]表示在区域Ω内对u的积分。在许多物理问题如热传递、电学等领域中Dirichlet积分被广泛应用。定义如拉普拉斯矩阵（Laplacian Matrix），见公式(5)。

其中，di=∑ωij为节点vi的度，表示与顶点vi相邻的所有边的权重之和。

1.4 随机游走算法的改进

1.4.1 FCM算法预分割种子区域

最早运用模糊归纳法解决问题的是Bezdek等[10]，他们通过研究将模糊归纳法应用在最小方差法归纳法中，并且通过迭代算法优化目标函数J从而使其最小化。有些研究人在硬C均值聚类算法的基础上结合模糊归纳法，提出了模糊C均值聚类算法（Fuzzy C-Means Clustering Algorithm，FCM）算法[11]。已知集合X={x1,x2,…,xN}∩Rs，若在图像中x1,x2…,xN表示图像中表示各像素点的灰度值，S为样本空间的维数。c(c＞1) 聚类数，目标函数为公式(6)：

目标函数最小化的约束条件，见公式(7)。

目标函数中m为模糊指数m＞1；uki表示第i个像素点xi属于第k类隶属度值，U为c×N大小的模糊隶属度矩阵；V={v1,v2,…,vc}是由c个聚类中心向量构成的S×c的矩阵；dki=||xi-vk||表示第i个像素点xi到第k个聚类中心vk的欧式距离。

需要利用Lagrange乘数法求目标函数Jm(U,V) 的极小值，可得到公式(8)～(9)：

FCM是典型的无监督学习方法，本文通过FCM聚类算法对PET SUV图像进行预分割。将PET SUV图像分为三类（图3）：第一类为具有较低摄取的区域，该区域为正常组织，我们将其定义为背景种子区域，此区域包含的所有像素点都设为背景种子点；第二类为中度摄取的区域，该区域为肿瘤组织和正常组织边界区域，包含恶性肿瘤的浸润区域。我们也称该区域为待分割区域；第三类为具有较高摄取的区域，我们认为该区域为恶性肿瘤组织，将其定义为前景种子区域，此区域包含的所有像素点都设为前景种子点。

图3 FCM算法在PET图像分割结果

1.4.2 权值函数的改进

传统的随机游走算法的权值函数只考虑像素间的灰度信息，肿瘤的浸润区域的SUV值有时和周围正常组织的非常接近，而单纯的依靠PET图像的SUV特征值很难得到精确的分割结果。实际上，图像的纹理信息可以有效反映出图像中像素的空间分布，而且前文提到四种基于统计的图像纹理特征的提取方法原理简单，具有较强的鲁棒性及适应性且十分容易实现。为了得到更好的分割结果，本文在构造权值函数时在SUV值的基础上结合图像的纹理信息，通过提取五种纹理特征图像的进行分析，本文发现PET SUV图像的方差纹理特征更有利于肿瘤边界的勾画。因此，将PET SUV图像的方差纹理特征引入随机游走方法中顶点间边的权值计算，得到新的权值函数，见公式(10)。

上式中，Ii和Ij为对应像素点vi和vj处的SUV值，Vi和Vj为提取得到的方差纹理特征值；β1为SUV值的权重系数；β2为方差纹理特征的权重系数。

2 实验结果与分析

2.1 性能指标

本文采用DICE系数和灵敏性指标SENS对靶区勾画的准确性进行评价。DICE系数常用来度量两个集合的相似性，SENS表示勾画靶区与金标准相比被正确检出的概率，DICE系数和灵敏性指标SENS的定义如公式(11)～(12)。

A和B分别代表手动勾画的结果和不同实验方法得到的分割结果。

2.2 分割结果分析

为验证本文方法的有效性，本文以中心型肺癌的PET/CT影像数据为研究对象（图4）。通过图像对比可知相对于本文提到的方法，仅依靠SVU阈值进行勾画，勾画结果受阈值的选择影响很大，而传统的随机游走算法往往会出现欠分割的情况。

图4 不同方法的勾画结果

在进行定量分析时，我们首先各取10例患者的PET影像，求出三种方法的DICE系数和灵敏性指标如图5～6所示。通过图5～6的折线图我们可以发现本文采用的方法波动较小，相较于阈值法稳定性较高。

图5 不同方法的DICE系数

图6 不同方法的灵敏性指标

接下来分别求出三种勾画方法的DICE系数均值和灵敏性指标均值如图7所示。通过图7可知本文方法的DICE系数和敏感性指标较阈值法分别提高了14.4%和19.8%，较传统随机游走算法分别提高了11.2%和16.4%。通过图像的定量分析我们可以看出，本文方法在相似性和敏感性较传统随机游走算法和阈值法都有明显提高，单因素方差分析显示三种方法分割图像得到的相似性和灵敏性差异均具有统计学意义（F=82.06、214.12，P均<0.001）。

图7 不同方法的指标的均值比较

3 讨论

医学图像在诊断中起到非常重要的作用，MRI、CT和超声图像是临床上应用最为广泛，PET/CT多模态影像以其特殊的成像原理在临床上应用越来越多。不同的显像设备有着不同的显像原理，即使同一显像设备对不同的组织器官进行成像也具有各自不同的特点，由于这些差异的存在使得医学图像并没有标准的分割方法。

基于阈值的靶区分割方法在临床放疗计划的应用中最为常见，有些研究者以SUV峰值（SUVmax）相对百分比法，40%～50% SUVmax。阈值被广泛用于PET定义的大体肿瘤体积（PET Defined Gross Tumor Volume，PET-GTV）的勾画[13]。但之后的研究显示40% SUVmax阈值法勾画的PETGTV明显的低估了CT-GTV的大小。

随机游走算法是典型的基于图论的分割算法[12]，随机游走算法在图像分割时将图像看作图，并在图上手动标记前景种子点和背景种子点，通过计算图像中其他未标记的点到标记种子点的相似性概率来对图像进行分割。随机游走算法在PET图像的分割中应用十分常见，Dago等[13]提出将随机游走算法应用在PET图像肺部肿瘤分割。传统随机游走算法虽然实现简单，但是传统随机游走算法的种子点选取需要手动在待分割图像上获得，并且对种子点的选取也非常敏感，种子点位置和数量都会影响最后分割结果的好坏。刘国才等[14]对随机游走算法中种子点的选取进行了改进，用区域生长的方法进行自动选取种子点，大大提高了分割速度。本文在对种子点的选取进行改进时结合FCM，FCM常用于医学图像的分割，它需要人为规定图像的分类数，FCM算法在对聚类中心初始化时具有随机性，缺乏图像的空间信息。为了克服FCM算法的局限性，Belhassen等[15]在标准FCM算法的基础上提出了FCM-S算法，该方法首先使用非线性各向异性扩散滤波器平滑PET图像，然后将其作为第二输入添加到FCM算法中，以利用关于空间约束的知识进行目标函数优化，该方法结合了图像的空间信息。将经典小波变换整合到标准FCM算法[16]中，同样取得了很好的分割效果。Aristophanous等[17]和Biehl等[18]在对恶性肿瘤的分割时首先通过构造Guass分布函数用来拟合恶性肿瘤组织与正常组织的分布规律，接着在分割时考虑恶性肿瘤的生物特性利用EM聚类算法分成两个步骤完成恶性肿瘤的分割。本文在分割生物靶区时首先利用FCM算法对图像预分割，将分割得到高摄取区全部设为前景种子点，低摄取区设为背景种子点。提高了分割速度的同时也增加了算法分割的精度。

灰度共生矩阵法、邻域灰度级差异矩阵、灰度游程矩阵法都是常用的纹理分析方法，对恶性肿瘤的医学影像进行纹理分析，有利于病变的诊断以及正常组织和肿瘤病变组织的区分[19-20]。Yu等[21]在PET/CT图像的分割中，分别提取了PET图像和CT图像的纹理特征，并将纹理特征与基于决策树的KNN聚类方法相结合，取得了不错的分割效果。PET图像的纹理特征可以反映出PET图像的很多信息，Liu等[22]将PET图像的纹理信息应用在PET图像恶性肿瘤的分割，提高了分割的精确性。

本文在前人研究的基础上对传统的随机游走算法进行改进，首先提取出PET SUV图像的方差纹理特征对随机游走算法的权值函数进行改进，将纹理特征值与SUV值相结合构造新的权重函数，新的权值函数中包含图像的SUV值和方差纹理特征值两部分，较传统随机游走算法的权重函数来说多了一种信息，当仅依靠SUV值不能进行很好的分割时，方差纹理特征可以对其进行补充，进一步提高了靶区勾画的精度。本文的纹理特征提取是通过灰度共生矩阵得到的，通过设置小窗口对PET SUV图像进行遍历，计算不同位置窗口图像的灰度共生矩阵，并用得到的二阶统计量替换窗口图像中心的像素值，形成新的纹理统计量矩阵，并由纹理特征量矩阵得到纹理特征图像。

实验结果表明本文提出的改进方法在勾画精度上有一定提高但是对于基于灰度共生矩阵得到的二阶纹理特征，本文采用不同方向上的最大特征值作为该纹理特征图像的强度值，虽然取得不错的结果，但是并不能充分利用纹理信息。本文在定义随机游走的权值函数时仅考虑了图像的纹理特征信息，但图像的信息包括很多，如何利用更多的图像信息如距离、梯度等是下一步研究的方向。同时，如何充分利用多模态影像，将CT图像提供的解剖信息更多的用在靶区勾画上是接下来研究的重点。