慢性肝炎患者血流动力学指标及血清细胞因子与疾病严重程度的关系探究

田安娜

【摘要】 目的：探討慢性肝炎患者的血流动力学指标及相关血清细胞因子的表达情况及其与疾病严重程度的关系，以期进一步明确疾病的发生发展，为临床诊疗提供依据。方法：选取2018年9月-2020年7月于本院治疗的119例慢性肝炎患者，根据严重程度分为轻度组、中度组、重度组及肝硬化组。另选取本院46例健康体检者为对照组。比较各组肝纤维化指标（HA、LN、Ⅳ-C）以及血清细胞因子（KLF2、TNFSF15、TGF-β1、VEGF）;比较各组肝静脉最大截面直径（DHV）、脾静脉最大截面直径（DSV）、门静脉主干最大截面直径（DPV）、血流速度（VPV）及肝静脉频谱波形。结果：轻、中、重度组及肝硬化组DPV均高于对照组，而VPV均低于对照组（P<0.05）;中、重度组及肝硬化组DHV均低于对照组，而重度组和肝硬化组的DSV均高于对照组（P<0.05）。轻、中、重度组及肝硬化组DPV、DSV逐渐升高，DHV、VPV逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。中、重度组及肝硬化组的Ⅰ、Ⅱ型频谱波形比例均低于对照组与轻度组（P<0.05），且中、重度组及肝硬化组Ⅰ、Ⅱ型频谱波形比例逐渐降低（P<0.05）;肝硬化组Ⅲ、Ⅳ型频谱波形比例均高于其余四组（P<0.05）。五组INR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。各组肝纤维化指标及细胞因子水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻、中、重度组及肝硬化组HA、LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1、VEGF逐渐上升（P<0.05）;轻、中、重度组及肝硬化组TNFSF15逐渐降低（P<0.05）。KLF2、TGF-β1、VEGF、DPV和DSV与各项肝纤维化指标及疾病严重程度均呈正相关（P<0.05），而TNFSF15、VPV、DHV与肝纤维化指标各项肝纤维化指标及疾病严重程度均呈负相关（P<0.05）。结论：慢性肝炎患者的血流动力学指标及细胞因子参数能反映出患者肝功能损害的严重程度，在临床诊断和治疗中有着重要的参考价值。

【关键词】 慢性肝炎 肝硬化 血流动力学 细胞因子

Relationship between Hemodynamic Indexes， Serum Cytokines and Disease Severity in Patients with Chronic Hepatitis/TIAN Anna. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： -129

[Abstract] Objective： To investigate the expression of hemodynamic indexes and related serum cytokines in patients with chronic hepatitis and their relationship with disease severity， so as to further clarify the occurrence and development of the disease and provide basis for clinical diagnosis and treatment. Method： A total of 119 patients with chronic hepatitis treated in our hospital from September 2018 to July 2020 were selected and divided into mild group， moderate group， severe group and cirrhosis group according to their severity. Another 46 healthy subjects in our hospital were selected as the control group. Liver fibrosis indexes （HA， LN， Ⅳ-C） and serum cytokines （KLF2， TNFSF15， TGF-β1， VEGF） were compared among all groups. The DHV， DSV， DPV， VPV and hepatic vein spectral waveform were compared among all groups. Result： DPV of mild， moderate， severe and cirrhosis groups were higher than that of control group， while VPV were lower than that of control group （P<0.05）. DHV in moderate， severe and cirrhosis groups were lower than that in control group， while DSV in severe and cirrhosis groups were higher than that in control group （P<0.05）. DPV and DSV increased gradually in mild， moderate， severe and cirrhosis groups， while DHV and VPV decreased gradually， with statistical significance （P<0.05）. The proportions of type Ⅰ and type Ⅱ spectrum waveform in moderate， severe and cirrhosis groups were lower than those in control group and mild group （P<0.05）， and the proportions of type Ⅰ and type Ⅱ spectrum waveform in moderate， severe and cirrhosis groups were gradually decreased （P<0.05）. The proportion of type Ⅲ and type Ⅳ spectrum waveform in cirrhosis group were higher than those in other four groups （P<0.05）. There was no significant difference in INR among the five groups （P>0.05）. There were statistically significant differences in liver fibrosis indexes and cytokine levels among all groups （P<0.05）. HA， LN， Ⅳ-C， KLF2， TGF-β1 and VEGF were increased gradually in mild， moderate， severe and cirrhosis groups （P<0.05）. TNFSF15 decreased gradually in mild， moderate， severe and cirrhosis groups （P<0.05）. KLF2， TGF-β1， VEGF， DPV and DSV were positively correlated with liver fibrosis indexes and disease severity （P<0.05）， while TNFSF15， VPV， DHV were negatively correlated with liver fibrosis indexes and disease severity （P<0.05）. Conclusion： Hemodynamic indexes and cytokine parameters of patients with chronic hepatitis can reflect the severity of liver function damage， which has important reference value in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Chronic hepatitis Cirrhosis Hemodynamics Cytokines

First-author’s address： Fushun Infectious Diseases Hospital， Fushun 113001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.030

肝脏是人体重要的消化性器官之一，承担着促进物质代谢的重要作用，乙型肝炎是我国常见传染病，也是导致肝硬化发生的最主要的病因。数据统计结果显示，我國的乙肝患者仍然呈逐年上升的趋势，乙肝防控的加强势在必行[1-3]。肝纤维化是慢性肝炎发生发展的一个重要的病理过程，在肝硬化的发生发展中起着至关重要的作用。为了进一步明确慢性乙肝发生发展的机制，尽早对疾病进行临床干预，本研究利用彩色多普勒超声检测手段与血清细胞因子检测相结合的手段，对不同程度的慢性乙肝患者进行统计分析，探讨疾病的发生发展变化，为临床早期干预提供科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月-2020年7月在本院门诊或住院的119例慢性乙型肝炎患者作为研究对象。纳入标准：确诊慢性乙型肝炎;为既往无肝功能疾病或其他全身性疾病;近三个月无用药史;HBV标志物阴性。排除标准：存在其他细菌或真菌感染;合并有凝血功能障碍者;近期接受过外科大手术。根据2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会以及肝病学分会制定的诊疗标准将119例患者分为轻、中、重度及肝硬化组，其中轻度组24例，中度组51例，重度组44例，肝硬化组32例。同时选取本院健康体检者46例作为对照组，所有患者均填写知情同意书，本研究经过医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法 所有受试者第一日晚20点后禁食，于第二日清晨抽取空腹血。（1）检测凝血时间（PT）、肝纤维化指标（HA、LN、Ⅳ-C），其中PT用国际标准化比值（international normalized ratio，INR）表示。（2）采用ELISA法测定新鲜血清中细胞因子，包括KLF2、TNFSF15、TGF-β1、VEGF。（3）采用彩色多普勒超声仪（Philiphs iU22），C5-1探头，3.0～5.0 Hz。所有患者测试均在安静状态下取平卧位，超声声束与血管主干的夹角不超过60°。所有数据均为3次测量取得的平均值。检测指标包括，肝静脉最大截面直径（DHV）、脾静脉最大截面直径（DSV）、门静脉主干最大截面直径（DPV）以及血流速度（VPV）。（4）肝静脉频谱波形：将多普勒取样点定位于右肝静脉汇入下腔静脉3 cm处，按照波形变化分为Ⅰ～Ⅴ型。其中正常波形为Ⅰ型;无反向波出现为Ⅱ型;波幅降低为Ⅲ型，波幅较为平坦但伴随着震颤为Ⅳ型;既平坦又无震颤为Ⅴ型。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。相关性采用Pearson与Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与119例慢性乙型肝炎患者一般资料比较 119例慢性肝炎患者男73例，女46例;平均年龄（45.24±7.81）岁。对照组男30例，女16例;平均年龄（40.72±6.95）岁。对照组与119例慢性肝炎患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 各组血流动力学指标比较 轻、中、重度组及肝硬化组DPV均高于对照组，而VPV均低于对照组（P<0.05）;中、重度组及肝硬化组DHV均低于对照组，而重度组和肝硬化组的DSV均高于对照组（P<0.05）。轻、中、重度组及肝硬化组DPV、DSV逐渐升高，DHV、VPV逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 各组肝静脉频谱波形比较 轻度组与对照组肝静脉频谱波形比较，差异无统计学意义（P>0.05）;中、重度组及肝硬化组的Ⅰ、Ⅱ型频谱波形比例均低于对照组与轻度组（P<0.05），且中、重度组及肝硬化组Ⅰ、Ⅱ型频谱波形比例逐渐降低（P<0.05）;肝硬化组Ⅲ、Ⅳ型频谱波形比例均高于其余四组（P<0.05）。见表2。

2.4 各组INR、肝纤维化指标及细胞因子水平比

较 中、重度组及肝硬化组INR与轻度组、对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），但五组INR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。各组肝纤维化指标及细胞因子水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻、中、重度组及肝硬化组LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1均高于对照组，而TNFSF15低于对照组（P<0.05）;轻度组HA、VEGF和中度组VEGF与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。轻、中、重度组及肝硬化组HA、LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1、VEGF逐渐上升（P<0.05），其中轻度组与中度组KLF2、TGF-β1、VEGF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;轻、中、重度组及肝硬化组TNFSF15逐渐降低（P<0.05），但其中轻度组与中度组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 血清细胞因子、血流动力学指标与肝纤维化指标、疾病严重程度相关性分析 KLF2、TGF-β1、VEGF、DPV和DSV与各项肝纤维化指标及疾病严重程度均呈正相关（P<0.05），而TNFSF15、VPV、DHV与肝纤维化指标各项肝纤维化指标及疾病严重程度均呈负相关（P<0.05）。见表4。

3 讨论

肝纤维化是导致慢性肝炎发展为肝硬化的一个重要环节，随着肝脏疾病的发展，肝内纤维的产生和降解失去平衡，最终导致过多的胶原纤维在肝内沉积，肝功能进一步受损[4-5]。因此，判定慢性肝炎患者肝纤维化的程度对临床医生的诊断、治疗以及患者疾病的评估有重要的参考意义。穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准，但这种操作方法本身有一定的创伤性，而且很难反复操作。而彩色多普勒超声技术弥补了这一不足，成为诊断肝纤维化的首选检查之一[6-7]。但是不同的研究学者在超声诊断技术中关注的观察指标有所不同[8-12]。本研究通过超声诊断受试者的血流动力学指标以及肝静脉的频谱变化，结合其血清细胞因子进行综合分析，以期寻找慢性肝炎患者疾病的发展走向规律，为临床提供参考价值。

本次研究发现，随着慢性肝炎患者疾病的加重，肝细胞的不断死亡，肝小叶纖维结构遭到破坏，假小叶以及再生结节的形成导致患者的门静脉血流动力学发生改变，患者的门静脉阻力增加，门静脉内径逐渐加大，而脾脏的加大逐渐导致脾静脉也逐渐增加[13-14]。同时，肝静脉在再生结节的挤压、纤维组织的牵拉下逐渐变窄。如此恶性循环使肝功能损害进一步加剧，门静脉阻力的不断增加以及侧支循环的建立，导致门静脉血流速度逐渐下降，这与多数学者的研究结果相似[15-17]。此外，在观察肝静脉频谱的变化中发现，随着肝纤维化程度的不断加重，肝静脉血流的影响不断加大，在频谱中表现为反向波逐渐消失，波幅逐渐降低甚至平坦。

有研究认为，血管活性细胞因子在肝硬化患者的血流动力学中有重要的作用，血清细胞因子KLF2、TNFSF15等对门静脉的血流动力学变化有一定的影响作用[18-20]。肝脏血管新生可视为肝纤维化进展的关键环节[21]。本研究显示，轻、中、重度组及肝硬化组HA、LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1、VEGF逐渐上升（P<0.05）;轻、中、重度组及肝硬化组TNFSF15逐渐降低（P<0.05），KLF2、TGF-β1、VEGF、DPV和DSV与各项肝纤维化指标及疾病严重程度均呈正相关（P<0.05），而TNFSF15、VPV、DHV与肝纤维化指标各项肝纤维化指标及疾病严重程度均呈负相关（P<0.05），这进一步证实了血清细胞因子在参与病理性的血管新生中的重要作用。笔者认为，随着肝功能的受损，过度表达的KLF2和TNFSF15有可能通过影响内皮细胞中一些因子（mFlt1、sFLT1）等的表达，进而破坏MAPK p38的激活，从而加速新生血管的生产，使得患者血管重构，最终导致肝内血管阻力进一步增加。

综上所述，彩色多普勒超声技术与血清细胞因子检测相结合有助于了解慢性肝炎患者的疾病严重程度，为临床医师的诊断、治疗以及患者疾病的发展走向提供重要的参考意义。

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（收稿日期：2021-03-16）（本文编辑：田婧）