以大型单中心医院登记为基础的2万例癌症转移患者的转移特征及生存分析

冯小双，周昌明，莫 淼，袁 晶，沈 洁，王泽洲，张志红，秦一雨，吴 炅，郑 莹，郭小毛

1.复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

2.上海众访信息技术有限公司，上海 200092；

3.复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

4.复旦大学附属肿瘤医院肿瘤放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

中国恶性肿瘤总体发病率和死亡率呈逐年上升趋势，且总体癌症生存率低于欧美发达国家［1］。统计显示，2018年中国恶性肿瘤5年现患率为550.1/100 000，癌症患者达782.8万例［2］，已成为严重威胁中国居民健康的重大公共卫生问题。

恶性肿瘤患者90%的死亡原因为发生远处转移［3］。研究恶性肿瘤转移模式可以为临床诊疗方案的制订、社会对癌症患者的公共服务管理以及恶性肿瘤相关政策资源的配置等提供证据支持。生物学层面已深入研究了癌细胞转移的机制与路径［4-5］，如持续百余年的“种子与土壤”假说［6］和近年来提出的缺氧导致肿瘤高转移能力假设等［7］。然而，流行病学层面尚缺少对癌症转移模式的全面报告，现有证据一方面来源于基于医院的小规模描述［8］，另一方面来源于可以与医院诊疗系统对接的肿瘤登记系统，如瑞典肿瘤登记库和美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库。近年来，研究者们基于两个数据库探索了肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症的转移部位分布及生存比较等［9-14］。

目前未见针对中国人群的大规模恶性肿瘤转移流行病学研究报道，归咎于以人群为基础的肿瘤登记体系与以医院为基础的诊疗体系相互割裂，难以记录详细的转移信息。以医院为基础的肿瘤登记可以很好地弥补人群登记的缺陷。复旦大学附属肿瘤医院是一所集医疗、教学、科研、预防为一体的三级甲等肿瘤专科医院，是上海地区肿瘤登记的发源地［15］，构建了全国领先的以医院为基础的肿瘤登记系统。该系统目标对象是住院治疗的全体恶性肿瘤患者，通过诊疗病史随访、电话随访和死因数据库匹配的主动随访和被动随访相结合的方式，对复发、转移、生存进行全面随访，相较于以人群为基础的肿瘤登记体系，信息资料更广泛、详细及可靠。截至目前，该肿瘤登记系统已累积了2008—2017年就诊的20余万例恶性肿瘤患者的较为完整的临床和随访数据［16］。

本研究依托复旦大学附属肿瘤医院2008—2017年就诊的恶性肿瘤患者的临床及随访数据，将其中发生转移的恶性肿瘤患者纳入本研究，系统分析报告总体及主要癌种的转移部位和转移后生存状况分布，旨在从真实世界恶性肿瘤患者生存数据角度出发，为中国恶性肿瘤的综合防控提供科依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

研究对象纳入流程见图1，基于复旦大学附属肿瘤医院2008—2017年住院就诊的恶性肿瘤患者，纳入初诊已发生或随访过程中发生转移的恶性肿瘤患者。共计20 067例患者纳入本研究。

1.2 随访

患者出院满1年后进行首次随访，其中肺癌、食管癌、肝癌、胆囊癌和胰腺癌患者的随访周期为半年，其余癌种的随访周期为1年，直至死亡发生终止随访。随访是通过主动随访和被动随访相结合来完成的，共3种手段：①病史随访，通过查询患者在复旦大学附属肿瘤医院的诊疗信息，识别患者的复发、转移、第二原发、死亡事件，最新诊疗记录日期为末次随访日期；② 电话随访，在随访计划规定的时间段内，患者如没有就诊记录，则由专职随访人员电话联系患者或家属，询问并记录相关随访信息；③死因数据链接，与各省级疾病预防控制中心的肿瘤登记系统和死因登记系统进行数据链接和匹配，获得患者死亡信息。本研究随访统计时间截至2020年11月1日。详细的随访计划见本团队前期文章［16］。

1.3 自变量分类和结局变量定义

研究对象的基本信息包括性别、年龄、肿瘤类别、首次治疗时间；转移信息为转移部位，转移部位分布分析中，将转移部位分为单一部位转移、多发转移，再按转移部位细分为肝转移（单纯肝转移、肝脏合并其他部位转移）、肺转移（单纯肺转移、肺合并其他部位转移）、骨转移（单纯骨转移、骨合并其他部位转移）和脑转移（单纯脑转移、脑合并其他部位转移）。结局相关信息包括是否死亡、死亡时间及末次随访时间。

图1 研究对象纳入流程图Fig.1 Flowchart of patients’ recruitment

1.4 统计学处理

依据ICD-10编码对恶性肿瘤患者进行分类，具体编码为：头、颈部肿瘤C00～C10、C12～C14，鼻咽癌C11，食管癌C15，胃癌C16，小肠癌C17，结直肠癌C18～C21，肝癌C22，胆囊癌C23～C24，胰腺癌C25（除外C25.4），胰腺神经内分泌肿瘤C25.4，肺癌C34，骨和软组织肿瘤C40～C42、C45～C49，恶性黑色素瘤C43～C44，乳腺癌C50，宫颈癌C53，宫体癌C54～C55，卵巢癌C56，前列腺癌C61，肾癌C64，膀胱癌C67，中枢神经系统肿瘤C70～C72，甲状腺癌C73，淋巴瘤C81～C85、C96，其他。

研究中计数资料比较采用χ2检验。检验水准采用双侧α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。生存分析终点事件为全死因死亡，若在末次随访时未发生终点事件或未知终点事件，则在末次随访时间点按删失数据处理，生存时间定义为首次转移日期到死亡或删失的日期。统计指标采用观察生存率，即总生存（overall survival，OS）率。应用Kaplan-Meier法估计各癌种的1、3和5年OS及其95% CI。

2 结果

纳入本研究的20 067例发生恶性肿瘤转移的患者中，9 595例为入院时即已发生转移，10 472例为入院治疗后在随访过程中发生转移。纳入患者首次治疗时平均年龄为（56.0±12.1）岁，男性比例为53.93%，癌种构成前10位分别为肺癌（18.34%）、结直肠癌（16.66%）、乳腺癌（12.20%）、胰腺癌（9.36%）、胃癌（9.26%）、食管癌（6.15%）、鼻咽癌（3.65%）、前列腺癌（3.23%）、宫颈癌（3.07%）和卵巢癌（2.95%）（表1）。研究随访中位时间为46.7个月，随访期间全死因死亡13 170例。

表1 2008—2017年初诊发生转移癌症患者基本信息Tab.1 Baseline characteristics of cancer patients in this study from 2008 to 2017

在20 067例发生恶性肿瘤转移的患者中，12 050例（60.05%）为单一部位转移，8 017例（39.95%）为多发转移，发生肝转移患者比例为33.82%（单纯肝转移：19.20%，肝脏合并其他部位转移：14.62%）；肺转移患者比例为26.25%（单纯肺转移：11.74%，肺合并其他部位转移：14.51%）；骨转移患者比例为26.22%（单纯骨转移：11.92%，骨合并其他部位转移：14.30%）；脑转移患者比例为9.22%（单纯脑转移：4.04%，脑合并其他部位转移：5.18%）。肺癌患者发生脑转移的比例在所有癌种中最高，为31.14%；结直肠癌和胰腺癌患者较易发生肝转移，在所有可转移部位中分别占57.55%和77.85%；乳腺癌和前列腺癌患者较易发生骨转移，在所有可转移部位中分别占52.49%和83.20%；其他单癌种患者的转移部位分布情况详见表2。

表2 总体及单癌种患者的转移部位分布Tab.2 Distribution of metastases in overall and site-specific cancers

分性别来看，男女恶性肿瘤患者总体转移部位分布不同，总体恶性肿瘤患者中，男性肝转移占所有可转移部位的百分比高于女性（35.46%vs31.89%，P＜0.001），但是转移至肺、骨和脑的比例低于女性（24.96%vs27.76%，25.26%vs27.34%，8.34%vs10.25%，P＜0.001）。单癌种分析显示，结直肠癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的肝转移比例男性高于女性（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.05，P＜0.01）；肺转移在胰腺癌和鼻咽癌患者转移部位中的占比男性低于女性（P＜0.0 5，P＜0.05），在胃癌和食管癌患者中男性则高于女性（P＜0.05，P＜0.01）；骨转移在肺癌和食管癌患者转移部位中的占比男性低于女性（P＜0.01）；脑转移在肺癌患者转移部位中的占比男性低于女性（P＜0.01，图2）。

图2 总体及单癌种患者分性别的转移部位分布Fig.2 Distribution of metastases in overall and site-specific cancers by gender

发生转移后，总体恶性肿瘤的1、3和5年OS率分别为65.59%（95% CI:64.90%～66.27%）、33.42%（95% CI:32.69%～34.16%）和21.12%（95% CI:20.39%～21.84%）。单癌种中，前列腺癌发生转移后的生存率最高，1、3和5年OS率分别为91.23%（95% CI:88.99%～93.46%）、72.19%（95% CI:68.37%～76.01%）和54.92%（95% CI:49.48%～60.36%）；胰腺癌最低，分别为28.65%（95% CI:26.48%～30.82%）、4.84%（95% CI:3.71%～5.96%）和1.88%（95%CI:0.98%～2.79%）。其他单癌种患者发生转移后的1、3和5年OS率见表3。

表3 总体及单癌种患者发生转移后的观察生存率Tab.3 Overall survival rates of overall and site-specific cancer patients after metastasis

3 讨 论

本研究基于中国最大规模的单中心恶性肿瘤患者长期随访数据库，系统分析了恶性肿瘤患者发生肝、肺、骨和脑转移的总体分布及性别异质性，并报告了总体恶性肿瘤及各单癌种发生转移后的1、3和5年OS率，为了解中国恶性肿瘤转移模式提供了重要依据，也为转移后恶性肿瘤患者的治疗方案和生存管理提供了真实世界的数据支持。

截至目前，世界范围内有三项研究探讨了总体恶性肿瘤及单癌种的转移模式。Hess等［8］基于美国MD安德森癌症中心的4 399例发生转移的恶性肿瘤患者，系统探索了11种恶性肿瘤在15个转移部位中的分布，发现卵巢癌最易转移至腹腔（91%），前列腺癌最易转移至骨（90%），胰腺癌最易转移至肝脏（85%）。之后Budczies等［17］基于1 008例来自德国的癌症患者，对16种恶性肿瘤在20个可转移部位中的转移分布也进行了细致全面的分析。Chen等［18］基于全美医院网络，收集了2 265 167例恶性肿瘤患者的转移信息，系统分析了43种恶性肿瘤在27个可转移部位中的动态转移倾向，如前列腺癌最易发生骨转移，且转移在前列腺癌确诊之后的40个月发生的风险最高，但结直肠癌的肝转移在原发部位确诊之后的0～40个月发生的风险大致相同。本研究则聚焦于肝脏、肺、骨和脑4个较常见的转移部位进行分析，分析结果与上述三项研究相近。

本研究结果显示不同性别的恶性肿瘤患者在转移部位分布上存在差异，男性转移至肝脏的比例高于女性，在消化系统恶性肿瘤中尤为明显。造成这一差异的原因一方面可能是男女本身的生理差异，另一方面可能与不良生活方式的暴露率有关，如中国男性吸烟率和饮酒率远高于女性［19-20］，高脂饮食摄入量也高于女性［21］。

本研究的研究对象中48%为就诊时即已发现转移的恶性肿瘤患者，即初始Ⅳ期患者，52%为治疗后随访过程中发生转移的恶性肿瘤患者，即由初始Ⅰ～Ⅲ期发展至Ⅳ期的患者，最大化地利用了医院来源的患者信息，并且特异性地回答了发生转移后生存状况如何的问题。胰腺癌、胃癌和食管癌发生转移后的生存率较差，胰腺癌和胃癌的5年OS率不足10%，食管癌则低于20%；其他恶性肿瘤患者发生转移后的1年OS率可达60%，3年OS率在30%以上，5年OS率约20%。未来结合临床治疗方案进一步分析，将为诊疗策略的制订和晚期恶性肿瘤患者生存率的提高提供全面的科学依据。

本研究与以人群为基础的肿瘤登记报告的Ⅳ期恶性肿瘤患者观察生存率不宜直接比较。首先，研究对象构成不同，本研究纳入对象超过50%以上为非初诊Ⅳ期恶性肿瘤患者，其转移后的治疗与初诊Ⅳ期患者的治疗敏感性不同；其次，本研究中的肿瘤登记系统所依托的医院为区域性知名肿瘤中心，恶性肿瘤诊疗水平较高，近期生存率远高于同地区肿瘤登记数据，如上海市户籍人口的Ⅳ期肺癌1、3和5年OS率分别为34.00%、9.82%和5.27%，远低于本研究［22］。

本研究存在一定的局限性。首先，研究对象来源于单中心，且受中心优势学科的影响，乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌等部分癌种患者比例较大，人群代表性不足；其次，转移信息的获取依赖复旦大学附属肿瘤医院患者复诊记录，对于后续复诊不在复旦大学附属肿瘤医院的患者，通过电话随访和死亡信息链接，无法获取完整的转移发生的信息，对转移的发生率可能有所低估（10 472/135 666）；此外，随访时间仍需延长，本研究中转移后的中位随访时间为46.7个月，对5年OS率的估计可能存在偏倚。鉴于中国恶性肿瘤患者转移特征的研究较少，本研究结果无疑是具有重要价值的。首先，基于完善的死亡事件随访机制，通过医院诊疗系统、电话随访和死因监测系统三种方式结合，随访资料收集的完整性和准确性较高；其次，样本量巨大，是目前国内首个也是最大规模的恶性肿瘤转移研究，未来本团队将对转移部位进行更全面的分类，如远处淋巴结转移、腹膜转移等，结合转移时间构建动态转移发生监测网络，一方面探究转移发生的影响因素，另一方面探索转移发生后影响生存的危险因素，实现对恶性肿瘤患者关键事件的全周期监测与研究，为提高恶性肿瘤患者生存质量和延长恶性肿瘤患者生存期提供科学依据。