胰腺癌患者血清细胞质胸腺激酶1及肿瘤标志物水平变化及其临床意义

吴 熠，刘 颖，唐 昕

(四川大学华西广安医院检验科，四川 广安 638000)

胰腺癌是一种恶性程度较高的消化道肿瘤，85%～90%起源于腺管上皮的导管腺癌，发病与吸烟、饮酒、环境因素及遗传因素等密切相关，其发病率和病死率仍较高，为目前临床预后最差的恶性肿瘤之一[1]。据报道[2]，早期胰腺癌患者手术切除后中位生存期为11～20个月，5年生存率7%～25%，目前临床上胰腺癌的诊断主要依靠影像学以及影像学引导下的穿刺活检。然而传统影像学检查并不能早期预测胰腺癌发生风险，穿刺活检耐受性及依从性并不高，近年来随着研究的不断深入，血清肿瘤学标志物逐步应用恶性肿瘤早期预测和预后评估中，血清细胞质胸腺激酶1(TK1)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)、糖链抗原72-4(CA72-4)是目前临床中常见肿瘤标志物，在胃癌、结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤中时有报道[3～5]。但现阶段有关胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平变化及其临床意义的研究仍处于初步探索阶段，本文展开临床回顾性分析，旨在为胰腺癌的早期预测和预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年1月至2018年12月我院诊治的胰腺癌患者75例(胰腺癌组)和40例良性胰腺疾病患者(良性组)，纳入标准：①胰腺癌：经术后病理学检查确诊为胰腺癌；术前经影像学检查明确无远处转移；病例资料完整。②良性胰腺疾病：明确诊断穿刺活检明确为良性胰腺；未合并其他类型疾病；病例资料完整。排除标准：①合并心、肝、肾及脑等重要脏器功能障碍；②近期有免疫抑制剂等用药史；③存在全身免疫性疾病；④合并其他类型恶性肿瘤；⑤合并严重精神疾病；⑥合并糖尿病或全身系统性疾病；⑦处于妊娠期或哺乳期。另以同期本院体检的健康志愿者35例为对照组。健康志愿者身心健康，既往无肿瘤史。胰腺癌组男42例、女33例，年龄23～65岁[(43.08±11.34)岁]，临床分期：Ⅱ期19例、Ⅲ期38例、Ⅳ期18例；良性组男24例、女16例，年龄24～64岁[(42.99±10.99)岁]，疾病分类：胰腺囊肿36例、脂肪瘤3例、纤维瘤1例；对照组男19例、女16例，年龄24～65岁[(43.11±11.64)岁]。三组性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法①血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平检测：采集受试者晨起空腹静脉血，放置于含有抗凝剂的试管中，离心分离取上清液后，于-20 ℃低温保存待测。采用电化学发光法(全自动电化学发光免疫测定系统，瑞士，Roche)检测血清CEA、CA19-9、CA72-4水平，采用电化学发光结合斑点杂交技术检测血清TK1水平，操作步骤严格按照说明书进行，试剂盒由武汉市爱恩斯生物科技有限公司提供。TK1>2.0 pmol/L、CEA>5 μg/L、CA19-9>37 U/ml、CA72-4>6 U/ml提示检测结果为阳性；依据血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4检测(串联)结果分为联合检测阳性组(血清CEA、CA19-9、CA72-4水平检测结果均为阳性)和联合检测阴性组(血清CEA、CA19-9、CA72-4水平检测结果均为阴性)。②预后随访：截止随访时间为2020年9月，电话或门诊复诊的形式随访患者术后21个月存活情况，同时依据患者预后情况分为预后良好组(病情有效控制或缓解)、预后不良组(病情进展恶化或死亡)。

1.3 观察指标①三组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较。②不同临床特征胰腺癌患者TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较。③不同预后胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较。④TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平对胰腺癌患者预后的评估价值分析。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析。TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平对胰腺癌患者预后的评估价值分析采用ROC曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较与对照组比较，胰腺癌组、良性组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明显增高，且胰腺癌组高于良性组(P<0.05)。见表1。

表1 三组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较

2.2 不同临床特征胰腺癌患者TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较TK1、CEA、CA19-9、CA72-4联合检测阳性49例、联合检测阴性26例，联合检测阳性组临床分期为Ⅳ期、分化程度为低分化的占比明显高于联合检测阴性组(P<0.05)，见表2。

表2 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平与胰腺癌患者病理特征的关系 [n(%)]

2.3 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平对胰腺癌患者预后的评估价值分析ROC曲线分析结果显示，TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平联合检测诊断胰腺癌患者预后的曲线下面积(AUC)、灵敏度均高于四项指标单独检测，见表3和图1。

图1 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平诊断胰腺癌患者预后的ROC曲线

表3 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平对胰腺癌患者预后的评估价值分析

2.4 不同预后胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较预后不良组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明显高于预后良好组(P<0.05)，见表4。

表4 不同预后胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比较

3 讨论

胰腺癌患者由于早期临床症状较隐匿，恶性程度高且病情进展快，一般患者的预后较差，>80%确诊患者处于晚期，多失去手术治疗时机，研究报道胰腺癌患者如若及时有效治疗，将显著提高患者的生存率[6]，故早诊断、早治疗是胰腺癌患者改善预后的关键。一直以来影像学检查和病理学检测是胰腺癌诊断的主要手段，但影像学检查无法早期预测病情，而病理检查则需依靠影像学技术进行穿刺活检，有一定的创伤性，并且一旦穿刺部位不准确，将无法准确地获取癌组织，临床应用存在一定局限性[7]。近年来随着新技术地不断应用，肿瘤分子标志物的研究在细胞以及分子水平等方面的研究不断突破，为肿瘤患者病情评估和预后的判断提供了更多参考。目前临床中常见的肿瘤标志物均缺乏特异性，单一肿瘤标志物水平检测较难准确地评估患者的预后情况[8]。为进一步提高肿瘤标志物对疾病的诊断价值，目前主要倾向于联合多项肿瘤标志物对肿瘤患者良恶性和预后进行预测，以期为肿瘤患者预后改善提供参考。

TK1、CEA、CA19-9为临床常见消化系统恶性肿瘤的标志物，研究证实血清CEA、CA19-9对胰腺癌有较高的诊断效能[9]，文献报道血清CA19-9水平可有效预测胰腺癌患者短期内预后情况，表达水平高低能够在一定程度上反映患者的化疗疗效[10]。另有学者[11]研究指出血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4等联合检测对结直肠癌诊断的准确性、敏感性较各自单独检测的明显高，说明血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4联合检测在肿瘤良恶性鉴别诊断中有一定价值。本研究结果显示，胰腺癌组、良性组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明显高于对照组，且胰腺癌组显著高于良性组，初步提示胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4表达水平呈明显高表达，与上述学者研究报告的基本相符。本研究结果还显示，TK1、CEA、CA19-9、CA72-4联合检测阳性组临床分期为Ⅳ期、分化程度为低分化占比明显高于联合检测阴性组，提示TK1、CEA、CA19-9、CA72-4检测结果均为阳性时胰腺癌患者恶性程度越高，国外有研究[12]证实胰腺癌的恶性程度是影响患者预后的重要因素，间接说明血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4表达水平可能对胰腺癌患者预后有一定评估价值。

CA19-9、CA72-4和CEA被视为消化系统肿瘤的常用血清标志物，在健康人群中表达水平极低，在恶性肿瘤患者中呈明显增高趋势，有研究[13]证实随着胰腺癌的病程进展，血清CA19-9水平随之显著增高，血清CA19-9水平对胰腺癌患者预后的评估有重要的临床意义，术后检测血清CA19-9水平可在一定程度上判断切除是否充分、肿瘤是否有复发和转移的风险；而CA72-4表达水平与肿瘤细胞的分期、大小和转移密切相关[14]；TK1为催化胸腺嘧啶核苷转化为单磷酸胸腺嘧啶的关键酶，与肿瘤细胞的增殖密切相关，细胞周期中TK1含量水平的升高时段多位于G1期，在S期的含量达到最高峰，影响细胞的增殖，研究表明细胞一旦癌变TK1表达水平将显著升高[15]。而本次研究结果发现，预后不良组血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明显高于预后良好组，说明胰腺癌预后不良患者的血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平呈高表达，ROC曲线分析结果显示TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平联合检测诊断胰腺癌患者预后的曲线下面积、灵敏度均较四项指标单独检测的高，提示血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平联合检测对胰腺癌患者预后的预测价值较高，有望为胰腺癌患者早期治疗和预后的改善提供重要参考。