改良超长拮抗剂方案在卵巢高反应性不孕治疗中的应用研究

袁春艳，蒲爱民，杨 霞，张志容，吴玲姣，高爱华

(1.重庆市丰都县人民医院妇产科，重庆 408200；2.陆军军医大学附属新桥医院妇产科，重庆 400000；3.成都医学院第一附属医院妇产科，四川 成都 610500)

卵巢高反应(High ovarian response infertility，HOR)为促性腺激素(Gn)行控制性促排卵(CHO)过程中卵巢的异常敏感反应，国内多定义为获卵数>15枚[1]。患者存在高水平血清雌二醇(E2)，多卵泡发育等特点，部分患者甚至可发展成为卵巢过度刺激综合征(OHSS)，影响妊娠结局[2]。研究恰当的促排卵措施，保证妊娠结局良好，避免发生中重度OHSS对HOR患者尤为重要[3]。对于HOR不孕患者，既往治疗多采取常规拮抗剂方案，常规拮抗剂方案尽管可降低Gn的作用，但仍有部分患者可发展为中重度OHSS。改良超长拮抗剂方案(ISIAR)应用于HOR不孕患者不但能降低Gn活性，还可缩短作用时间，避免中重度OHSS发生。对于ISIAR治疗HOR不孕既往多研究其受精、妊娠情况，极少涉及其对卵泡微环境的影响，我院于2015年7月至2020年6月将ISIAR应用于HOR不孕的治疗，在研究其受精、妊娠情况的同时，评价对其对卵泡微环境的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年7月至2020年6月于我院治疗HOR不孕患者94例，纳入标准：获卵数>15枚的HOR且不孕[4]；输卵管或男方因素不孕；行IVF/ICSI首次助孕；子宫形态、排卵功能正常；均知情同意。排除标准：其他因素不孕；本研究方案使用史；子宫内膜疾病或病史；本研究药物敏感；内分泌疾病；肝肾功能不全。按照随机数字表法分为ISIAR组与对照组各47例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经本院医院伦理委员会批准。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法

1.2.1对照组 对照组给予常规拮抗剂方案。月经周期2 d给予注射用重组人促卵泡激素[生产厂家：Merck Serono S.p.A.(意大利)；注册证号：S20110006；规格：5.5毫克(75IU)/支]启动，起始剂量：75～112.5 U，按照血清激素及卵泡发育情况对注射用重组人促卵泡激素用量进行调整。4 d后行血清激素、阴道超声检查，若优势卵泡直径或主导卵泡直径分别在12、14 mm及以上，且血清E2达1100 pmol/L水平，则给予注射用醋酸西曲瑞克[生产厂家：Baxter Oncology GmbH(德国)；注册证号：H20050128；规格：0.25 mg]皮下注射，剂量：0.25 mg。待主导卵泡(至少2个)经线达18 mm及以上时，给予人绒毛膜促性腺激素(HCG)扳机，剂量：6000～1000 U。若注射HCG时患者血清E2水平在22000 pmol/L以上，则以HCG(剂量：2000 U)、注射用醋酸曲普瑞林[生产厂家：Ferring GmbH(德国)；批准文号：H20090256；规格：3.75 mg/支](剂量：0.2 mg)双扳机。

1.2.2ISIAR组 ISIAR组给予ISIAR。排卵后7 d给予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(生产厂家：上海丽珠制药有限公司；国药准字：0H89522；规格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg)1.875 mg皮下注射，3周后再次给予相同剂量注射，于3～4周行血清激素、阴道超声检查，满足降调节标准后给予人绝经促性腺激素(HMG)启动，剂量：150～225 U/d，5 d后给予血清激素、阴道超声检查结果调整剂量。待主导卵泡(至少2个)直径≥18 mm时，给予HCG扳机，剂量：6000～1000U。

两组均于扳机后1～1.5 d经阴道超声穿刺取卵，然后严格按照相关标准[5]进行体外受精及胚胎移植。卵裂期后对受精率情况进行评估，选择优质胚胎1～2枚植入宫腔。取卵后肌注黄体酮支持黄体功能，剂量20 mg/d，共17 d。

1.3 观察指标观察两组Gn使用、获卵数及受精情况；肌肉注射Gn、HCG日血清肿瘤坏死因子(TNF)、血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶3(MMP-3)水平；妊娠结局及中重度OHSS发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组Gn使用、获卵及受精情况比较ISIAR组受精率、优质受精卵率均大于对照组，Gn使用时间、Gn使用量、获卵数、移植受精卵数均小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组Gn使用、获卵及受精情况比较

2.2 两组血清TNF、VEGF、MMP-3水平比较肌肉注射Gn、HCG日，ISIAR组血清TNF水平均高于对照组，VEGF、MMP-3水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清TNF、VEGF、MMP-3水平比较

2.3 两组妊娠结局及中重度OHSS发生情况比较ISIAR组临床妊娠率、正常妊娠率均大于对照组，中重度OHSS率小于对照组(P<0.05)。两组异位妊娠率、早期流产率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组妊娠结局及中重度OHSS发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

研究发现，GnRH-a、小剂量HCG联合拮抗剂方案尽管可使多数患者获益，但因其对垂体具有较强的抑制作用，常易影响卵巢及黄体功能，延长Gn应用时间并增加其用量，不可避免引发多卵泡发育及中重度OHSS[6，7]。ISIAR是建立在传统拮抗剂方案基础上的新型拮抗剂方案，可在排卵时若针对HOR缩短Gn应用时间，减少其用量，并以GnRH-a进行扳机，从而预防中重度OHSS发生[8]。ISIAR可实现充分降调，改善E2等雌激素水平，提高子宫内膜容受性，后移着床窗，促进妊娠正常进行[9]。ISIAR无需等待垂体受体脱敏，短时间即可发挥抑制Gn效能，且不会过度抑制垂体，从而有效避免消耗Gn，缩短治疗时间[10]。

卵泡微环境改变是影响其发育的重要因素[11]。在Gn作用下，HOR不孕患者血清细胞因子水平存在着程度不同的变化，并对卵母细胞发育及受精、妊娠的正常进行产生较大的影响[12]。TNF在细胞增殖、凋亡进程中具有重要作用。在卵巢内，TNF多由巨噬细胞等分泌，可经抑制生成E2及雄烯二酮干预卵泡发育[13]。VEGF可促进生成卵泡周围血管，诱导LH、FSH等激素作用正常发挥，维持卵泡发育正常进行。其水平升高可导致卵泡异常发育，并影响受精及妊娠进程[14]。MMP-3可经调节细胞外基质的重塑及分解，维持卵巢组织成分的动态平衡，促进黄体、卵泡正常功能的发挥。其水平异常改变可影响卵母细胞发育、受精及妊娠的正常进行[15]。研究证明，HOR不孕患者血清MMP-3水平多异常升高，且其水平与HOR严重程度正相关[16]。

本研究中，ISIAR组受精率、优质受精卵率、临床妊娠率、正常妊娠率均大于对照组，Gn使用时间、Gn使用量、获卵数、移植受精卵数及中重度OHSS率均小于对照组，提示与常规拮抗方案相比较，ISIAR可有效拮抗Gn，抑制多卵泡发育，提高受精、妊娠质量，避免中重度OHSS发生。本研究中，肌注Gn、HCG日，ISIAR组血清TNF水平均高于对照组，血清VEGF、MMP-3水平均低于对照组，提示相较于常规拮抗方案，ISIAR具有更强的调节血清TNF、VEGF、MMP-3水平，维持卵泡正常微环境的能力。本研究中，两组异位妊娠率、早期流产率比较，差异均无统计学意义，提示ISIAR并不增加HOR不孕患者不良妊娠发生率。

综上，ISIAR应用于HOR不孕患者可降低HOR，增加受精率、优质受精卵率，改善血清相关因子水平及妊娠结局，降低中重度OHSS发生率。