低分子肝素联合川芎嗪对子痫前期孕妇子宫动脉血流动力学及血管内皮损伤指标的影响

余 璐 李 伟 王 艳

湖北省宜昌市第一人民医院(443000)

子痫前期(PE)是妊娠期高血压疾病的常见类型[1]。子宫螺旋动脉重塑不良，引起胎盘氧化应激异常及血管内皮损伤是PE的发生机制之一，PE患者子宫动脉循环阻力增加，出现高阻低排特征，且血清和胎盘组织中氧化应激指标呈高表达，系列病理状态增加了不良妊娠结局风险[2]。基于此理论，降低PE患者子宫动脉血流及氧化应激损伤指标有望改善妊娠结局。低分子肝素是常用的抗凝药物，可改善机体微循环来延长PE患者孕周[3]。川芎嗪属于生物碱，具有扩张外周血管、抑制血小板聚集功效。本研究在PE孕妇中联合应用低分子肝素和川芎嗪，观察孕妇子宫动脉血流动力学及血管内皮损伤指标的变化，为PE临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2017年5月—2020年3月本院接受治疗的PE患者147例为研究对象，PE诊断参照有关标准[4]。排除标准：①患有妊娠期糖尿病、妊娠期胆汁淤积综合征等并发症；②多胎妊娠；③在本研究拟治疗期间因病情紧急需立即终止妊娠；④既往接受过PE的相关治疗；⑤孕期应用过影响血流参数的药物。所有研究对象均签署知情同意书，本研究通过院伦理委员会审核。按照随机数字的原则将研究对象分为对照组、观察A组和观察B组各49例。

1.2 治疗方法

对照组参照有关治疗原则[4]，应用硫酸镁、地西泮、盐酸拉贝洛尔及地塞米松进行解痉、降压、镇静及促胎肺等治疗，必要时扩容、利尿。观察A组在常规对照组治疗基础上皮下注射低分子肝素(齐鲁制药，5000U/ml)，5000U/d，于终止妊娠前24h停止注射。观察B组在观察A组治疗基础上联合川芎嗪，予川芎嗪注射液(上海第一生化药业有限公司)，80 mg溶入10%葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注2～3 h，每日1次。

1.3 观察指标

分别于孕妇入组前及入组2周后：①经阴道超声(飞利浦IU22型超声诊断仪)检查子宫动脉血流动力学参数，探头频率3MHz～5MHz，测量子宫动脉血流阻力指数(RI)、搏动指数(PI)，计算收缩期峰值/舒张末期流速(S/D)，两侧子宫动脉血流动力学参数取平均值。②采集空腹静脉血，酶联免疫吸附法测定血管内皮损伤指标，包括可溶性细胞内皮因子(sEng)、可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt-1)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)。sEng、sFlt-1、ET-1试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，VEGF试剂盒购于深圳晶美生物有限公司。③比较各组收缩压、舒张压、24h尿蛋白及新生儿情况，新生儿情况包括胎龄、出生体重、新生儿窒息发生率及Apagar评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0分析。计量资料组间比较采用独立样本t检验或配对样本t检验，计数资料采用χ2分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

对照组年龄(31.3±7.3)岁，入组孕周(33.6±4.4)周，重度子痫前期5例(10.2%)；观察A组年龄(32.1±8.3)岁，入组孕周(33.6±5.2)周，重度子痫前期3例(6.1%)；观察B组年龄(31.6±7.1)岁，入组孕周(34.0±6.4)周，重度子痫前期5例(10.2%)。各组年龄、入组孕周、重度子痫前期比例无差异(P>0.05)。

2.2 各组临床疗效指标比较

收缩压、舒张压及24h尿蛋白，治疗前各组无差异(P>0.05)；治疗后24h尿蛋白对照组最高、观察A组居中、观察B组最低(P<0.05)，收缩压、舒张压各组无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组临床疗效指标比较

2.3 各组子宫动脉血流动力学参数比较

子宫动脉S/D、RI、PI，治疗前各组无差异(P>0.05)；治疗后观察A组和B组S/D、RI、PI均小于对照组，且RI观察组B组小于观察A组(P<0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后子宫动脉血流动力学参数比较

2.4 各组血清血管内皮损伤指标比较

治疗前各组血清sEng、sFlt-1、ET-1、VEGF无差异(P>0.05)；治疗后血清sEng、sFlt-1、ET-1对照组最高、观察A组居中、观察B组最低，血清VEGF对照组最低、观察A组居中、观察B组最高(均P<0.001)。见表3。

表3 各组治疗前后血清血管内皮损伤指标比较

2.5 各组新生儿结局指标比较

胎龄、新生儿Apagar评分≥7分比例观察B组均大于另外两组，对照组与观察A组无差异(均P>0.05)；新生儿出生体重及新生儿窒息占比3组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 各组新生儿结局指标比较

3 讨论

多项研究表明PE与母体滋养细胞浸润子宫螺旋动脉过程异常，导致子宫螺旋动脉重塑障碍有关[5]。PE患者子宫动脉RI、PI、S/D值明显高于正常孕妇，较高的子宫动脉RI易导致胎儿宫内发育迟缓、低体重儿及新生儿窒息[6]。子宫螺旋动脉重塑障碍使胎盘浅着床，最终导致胎盘血流灌注和氧合减少，子宫螺旋动脉血流动力学异常会进一步加重胎盘缺血再灌注损伤，诱发氧化应激异常，促进胎盘释放炎性反应、细胞毒性物质，其中包括血管损伤因子，而sFlt-1会抑制血管生长因子VEGF作用，故PE孕妇血清及胎盘中sEng、sFlt-1、ET-1表达过高，VEGF表达过低，这种血管内皮损伤也是PE患者不良妊娠结局的发生机制之一[7]。

低分子肝素可预防血栓、抗炎，且不通过胎盘，无胎儿毒性；可以降低子宫动脉血流RI，改善PE患者子宫动脉血流动力学[8]，降低不良妊娠结局风险[9]。川穹嗪具有抑制血小板活性，清除血管自由基，促进血管内皮细胞合成的作用；此外还是钙离子拮抗剂，可增加膜负电荷，最终达到抑制血小板聚集效果[10]；在心血管疾病中疗效显著[11]。国内学者[12]应用川芎嗪联合低分子肝素应用于PE孕妇，可使血清VEGF升高，胎儿脐动脉 S/D 值降低，新生儿死亡率降低。有研究[13]发现硫酸镁联合川芎嗪对子痫前期孕妇各项凝血因子的改善程度较单纯硫酸镁更明显；川芎嗪通过降低PE患者血清肿瘤坏死因子-α水平来降低患者血压及尿蛋白[14]。

本研究3种治疗方法均可降低PE孕妇的血压和24h尿蛋白，有效改善子宫动脉血流动力学参数及血清血管损伤因子表达，对PE治疗均有效果。但常规治疗、单纯低分子肝素及联合应用的孕妇24h尿蛋白、子宫动脉RI值、血清sEng、sFlt-1、ET-1水平逐渐降低，血清VEGF逐渐升高；在新生儿结局方面，联合应用的孕妇胎龄延长，Apagar评分≥7分比例大于常规治疗及单纯低分子肝素。说明低分子肝素联合川芎嗪可在原有疗效基础上进一步保护孕妇的肾脏、改善子宫动脉血流动力学、缓解血管内皮损伤，从而延长胎龄，提高新生儿良好结局。单纯低分子肝素与联合应用的孕妇子宫动脉S/D、PI虽大于常规治疗但无差异，且单纯低分子肝素治疗的孕妇新生儿结局相关指标并未明显改善，考虑可能与本研究病例数有限有关。

综上所述，对于PE孕妇在常规治疗基础上应用低分子肝素联合川芎嗪可以改善患者子宫动脉血流动力学、减轻血管内皮损伤，从而延长胎龄、提高新生儿Apagar评分。