子宫腺肌病的在位内膜异常

秦琰，侯海燕，于杰*，王蔼明

(1.中国人民武装警察部队特色医学中心，天津 300162；2.中国人民解放军总医院第六医学中心，北京 100048)

子宫腺肌病是指子宫肌层内子宫内膜组织(腺体及间质)周围包绕增生平滑肌细胞的一种局灶性或弥漫性的良性子宫病变，临床表现为盆腔痛、异常子宫出血及不孕[1]。既往认为40岁以上多次生产的女性是子宫腺肌病主要的发病人群，但近年发现其在40岁以下及无临床症状女性中的检出率也有所增加[2]。最近研究表明子宫腺肌病患病率为20%～35%，值得重视的是其中约33%的患者可能没有明显的临床症状，不孕被认为是子宫腺肌病的潜在症状[3]。40岁以下因不孕接受辅助生殖治疗的女性患者中约有22%被诊断为子宫腺肌病[4]。由此我们猜想在典型临床症状出现之前子宫腺肌病可能已经存在且具有潜在的影响。“子宫内膜内陷”及“细胞化生”这两大假说提示子宫腺肌病可能起源于子宫内膜[5]。本文将从子宫内膜的角度出发，对子宫腺肌病的早期子宫内膜变化进行总结，进而对子宫腺肌病的致病因素有综合了解，以便更加深入的认识子宫腺肌病对女性的影响。

一、子宫内膜功能的改变

在过去的十年中，越来越多的研究表明性激素受体、炎症分子、细胞外基质酶、生长因子和神经血管生成因子等都参与了子宫腺肌病的发病过程，这些致病介质通过子宫内膜发挥作用，导致子宫内膜功能发生改变[6]。

1.雌孕激素水平紊乱：子宫内膜受雌激素和孕激素的调节发生周期性变化，如果二者调节紊乱则影响子宫内膜正常的“增殖—分泌”功能、胚胎种植窗以及月经。有研究指出子宫腺肌病患者月经血中雌激素水平高于外周血中的雌激素水平，这种特殊激素状态可能导致子宫功能障碍，是疾病的起源[6]。有研究认为正常女性子宫内膜中不存在活化的芳香化酶P450，而子宫腺肌病患者在位内膜中芳香化酶P450活化促使睾酮向雌二醇转化，这可能是基因多态性所致[7]。此外，子宫腺肌病患者在位内膜中17β-羟基类固醇脱氢酶2型的降低导致雌二醇向雌酮转化减少[5]。雌激素受体表达增加诱导孕激素受体表达下调，此外孕激素受体亚型B的启动子被甲基化，使其沉默并导致孕激素失活，从而造成孕激素抵抗[8]。正常子宫内膜中孕酮可以阻止雌激素受体-α(ER-α)和雌激素受体-β(ER-β)的过度表达，而子宫腺肌病在位内膜中由于存在孕激素抵抗，使得ER-α过表达从而导致缩宫素介导的子宫活性增加、内膜蠕动增强，而ER-β过表达导致子宫内膜过度增殖，形成恶性循环[6]。

2.子宫内膜蠕动增强：子宫内膜蠕动波是指子宫结合带收缩引起子宫内膜出现类似肠道蠕动的波形运动[9]。月经期内膜由宫底到宫颈方向蠕动，卵泡期由宫颈到宫底方向蠕动，黄体中期蠕动微弱或静止，这种内膜蠕动可促进精子运输、经血排出及胚胎着床[10]。在解冻移植周期种植窗时机掌握准确的情况下，子宫内膜蠕动波是影响胚胎正常种植的重要因素[11]。研究表明子宫腺肌病早期内膜局部出现高雌状态导致子宫内膜-子宫结合带蠕动增强，同时由缩宫素介导的子宫活动增加引起宫腔高压力可能导致组织损伤和子宫内膜细胞脱离[12]。持续的过度蠕动会诱发子宫内膜-子宫结合带的微创伤，激活自分泌及旁分泌，产生白细胞介素-1、环氧酶-2和前列腺素E2，随后类固醇合成的急性调节蛋白及芳香化酶P450被激活，进一步合成雌激素，引起恶性循环，促进内膜蠕动和进一步的自身创伤[13]。

3.子宫内膜容受性改变：植入相关分子如同源盒基因10(HOXA10)、白血病抑制因子(LIF)、整合素、骨桥蛋白、选择素、基质金属蛋白酶(MMPS)、血管内皮生长因子(VEGF)的异常表达可能导致子宫内膜容受性降低和蜕膜化受损。与正常女性相比，HOXA10在子宫腺肌病女性的分泌期子宫内膜中表达减少[14]。在种植窗口期观察到子宫腺肌病患者子宫内膜和子宫冲洗液中白血病抑制因子(LIF)减少，而且整合素及其配体骨桥蛋白水平显著低于正常子宫内膜，提示可能与胚胎种植时子宫内膜受损有关[15]。白细胞介素-6(IL-6)过表达可能导致雌激素受体表达增加，ER-α过表达降低整合素的分泌并改变子宫内膜容受性[16]。Lai等[17]发现子宫腺肌病患者分泌中期子宫内膜L-选择素及其目标基因足细胞特异样蛋白(PODXL)表达水平显著降低，损害子宫内膜容受性。L-选择素识别和结合可以通过不同程度的糖基化和/或唾液酸化来修饰，这些过程的紊乱可能导致子宫内膜容受性下降[18]。与胚胎种植相关的基质金属蛋白酶2(MMP2)、基质金属蛋白酶9(MMP9)和VEGF的表达随月经周期性变化，但三者在子宫腺肌病患者子宫内膜中高表达且无周期性，增加了内膜细胞侵袭性及血管异常生成，损害内膜容受性[19]。最近的研究表明激活素A通过刺激胚胎干细胞生成血管内皮来调节子宫内膜VEGF生成，细胞凋亡基因(GRIM-19)在在位内膜中表达下调，激活磷酸化信号转导和转录激活因子3(Y705)及VEGF促进血管生成[6，20]。孤儿核受体(NR4A)是蜕膜化的新型调节因子，在子宫腺肌病组织中发现NR4A受体的下调会损害蜕膜化[21]。

4.免疫及炎症反应：子宫腺肌病在位内膜和正常内膜微环境中的细胞免疫和体液免疫已被证实是不同的，这些不同引起免疫“恶性循环”。在子宫腺肌病中观察到异常免疫应答、炎症因子增加以及氧化应激，这些因素改变了子宫内膜的免疫环境，降低胚胎种植成功率[22]。子宫内膜间质细胞中的Toll样受体4(TLR4)信号传导促进各种细胞因子和生长因子的分泌，激活免疫细胞(巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞)[23]。巨噬细胞释放活性氧同时改变子宫内膜促氧化酶和抗氧化酶的表达，自由基代谢加快是子宫腺肌病的内膜炎症反应增强的信号，子宫内膜细胞暴露热休克蛋白，显示出免疫应激的迹象[6]。子宫内膜雌激素增加，细胞间隙血小板聚集激活上皮细胞向间质细胞的转化，即使子宫内膜上皮细胞失去粘附并转化为活性强的间质细胞，促进细胞迁移和侵入能力，进一步诱导放大局部炎症反应[24]。炎性细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-α在子宫腺肌病内膜组织中表达增加，代表内膜出现异常的炎症反应，可能损害生育能力[25]。促肾上腺皮质激素释放激素及其相关肽在子宫腺肌病中高表达，激活肥大细胞及组织中的环氧酶-2和前列腺素E2，这可能是子宫腺肌病患者不孕的炎症途径[26]。核转录因子-κB(NF-κB)在炎症反应和免疫应答等过程中起关键的作用，有研究表明子宫腺肌病在位内膜的间质细胞及腺体细胞中NF-κB的免疫反应性显著增加[27]。神经生长因子参与免疫细胞聚集和炎症因子的释放，糖蛋白神经细胞粘附分子在子宫腺肌病患者的子宫内膜腺上皮中高表达，有可能导致子宫内膜神经源性炎症[23]。大麻素及其受体通过调节多种细胞因子发挥免疫抑制作用，而子宫腺肌病在位内膜中大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)的表达低于正常子宫内膜且无周期性，导致异常免疫应答[28]。这些异常的免疫反应和炎症反应参与了子宫腺肌病的发病，并降低了子宫腺肌病患者的生殖能力。

二、子宫内膜结构的改变

1.子宫内膜病理改变：正常子宫内膜随月经周期表现为增殖期和分泌期，雌孕激素协调作用既可以保护子宫内膜不过度增生，维持正常月经周期，又可以建立正常的“胚胎种植窗”。子宫腺肌病患者子宫内膜雌孕激素失调可能导致子宫内膜过度增生而分泌期子宫内膜腺体分泌不足。有报道指出子宫腺肌病患者子宫内膜病理变化主要为子宫内膜增生过长、部分合并有内膜息肉[29]。子宫腺肌病早期子宫内膜有腺瘤样改变、腺肌瘤样息肉和纤维化[30]。子宫腺肌病患者分泌期子宫内膜间质血管化增加可能会破坏子宫内膜环境[31]。子宫腺肌病细胞化生病因学说指出当子宫内膜上皮原始细胞及间质原始细胞不向子宫内膜功能层分化，而是向子宫肌层内分化生长时，子宫内膜腺体囊性扩张，最终导致子宫腺肌病[5]。近5年来国内外众多研究认为子宫腺肌病与子宫内膜癌有一定关联，它们在发生和发展等生物学行为上存在着一定的相似性，而且它们有相同的刺激因子如雌激素等[32]。近几年国外有学者在超声引导下使用子宫螺旋切开术(Utero-spirotom)对疑似子宫腺肌病患者进行子宫内膜活检，该方法可以直接获取长约1 cm的组织(包括子宫内膜和子宫结合带甚至部分肌层)，若组织病理学检查提示子宫内膜组织连续浸润各层，内膜上皮细胞周围包绕不同增生程度的平滑肌细胞则可以诊断为子宫腺肌病[33]。

2.宫腔镜下子宫内膜改变：宫腔镜检查具有直视的特点，可以在子宫腺肌病早期发现子宫内膜微小病变。夏恩兰[34]认为子宫腺肌病行宫腔镜检查时宫腔可见异位腺体的开口呈点状憩室、小积血腔呈紫蓝色斑点、增粗的薄壁血管和粘连、瘢痕、宫腔镜下电切子宫内膜后肌壁的切面可见鲜红色的喇叭花样结构或陈旧积血腔。此外有研究提出宫腔镜下见不规则子宫内膜、内膜缺损、异常血管形成、囊性出血性病灶以及局部草莓样改变均提示有子宫腺肌病的可能[33]。子宫内膜局部出现异常隆起也要警惕子宫腺肌病，有报道称宫腔镜检查中发现子宫内膜异常隆起并剪开，可见陈旧血液流出，内部见纤维化及内膜样组织，病理符合子宫腺肌病的组织学诊断[30]。超过一半的子宫腺肌病患者行宫腔镜检查时发现有不规则的子宫内膜血管分布，子宫内膜毛细血管平均表面积、总面积和数量均增加[35]。邵小光等[36]认为薄型子宫内膜也可能与子宫腺肌病有关。

三、子宫结合带(JZ)异常

子宫结合带(JZ)位于子宫基底层与子宫肌层之间，虽然被称为子宫内肌层，但其与子宫内膜在功能上具有相似性，故合并讨论。组织损伤与修复(TIAR)理论强调JZ组织损伤是子宫腺肌病的起源，这与患者多产、有剖宫产史和子宫手术史有关[37]。临床通过核磁共振成像下JZ的影像改变可以进一步判断子宫内膜的损伤程度。子宫腺肌病早期JZ细胞增生肥大，导致JZ增厚[12]。排除因高龄导致的生理性增厚外，这种改变可以作为早期识别子宫腺肌病的标志，当JZ厚度大于12 mm，或JZ厚度最大值与最小值的差值(JZmax-JZmin)大于4 mm时即可诊断为子宫腺肌病，同时JZ厚度与胚胎种植率呈负相关[38]。三维超声下JZ可能表现为不规则、间断、不可见或不可测量、内膜与肌层交界处清晰度差和子宫内膜假性增宽[39]。这提示我们，当患者出现不明原因不孕、反复着床失败或反复早期流产时要考虑是否存在子宫腺肌病临床前的隐匿状态，此时建议行三维超声及核磁共振成像观察JZ的影像表现。此外子宫慢性损伤及持续的过度蠕动可能导致JZ出现裂缝[6]。JZ的超微结构异常可能影响肌细胞正常的钙离子循环，进而引起JZ异常收缩[23]。

四、总结及展望

本文从子宫腺肌病早期子宫内膜的分子生物学改变、病理特点到宫腔镜下所见，结合发病机制，尚无法证实这些改变是疾病的“因”还是“果”，但提示我们子宫腺肌症和子宫内膜异位症一样，可能也是一种在位内膜决定的疾病。希望未来有更多关于子宫腺肌病在位内膜的研究，为我们早发现、早诊断、早治疗提供新的依据，不仅可以改善患者的生育结局，更能通过极早期的靶向治疗延缓疾病进展，推迟或阻断临床症状的出现。