《应用GRADE方法结合检验试验准确性结果和患者重要结局制定推荐意见》文献解读

王 瑞 张 媛 武睿婕 陈佳齐 王 泽 李雨菲 吕 明, 张崇凡

1 主要内容介绍

在GRADE方法学体系中，检验试验(诊断、筛查和病程监测)准确性结果是替代指标。制定有关检验试验的推荐意见时，需要考虑从3个方面进行评估：①敏感度和特异度，②基于检验试验结果选择的干预措施，③干预措施对患者重要结局的影响。理想情况下，应纳入直接评估检验试验对患者重要结局影响的研究进行证据综合，但此类研究并不多见，因此，需要借助具有间接性的关联证据，即可以间接说明基于检验试验结果选择的干预措施对患者重要结局影响的证据。GRADE工作组提出，可将检验准确性证据和关联证据作为两个独立的证据体进行合并，对总体证据质量进行评价，并同时提供了3种方法(系统评价、情境描述和现有证据综合)，指导指南制定人员结合患者重要结局制定有关检验试验的推荐意见。

2 要点解读

2.1 关联证据 一般会使用检验试验准确性研究中的特异度和敏感度来判断检验试验的影响，但若基于特异度和敏感度评估检验试验对患者重要结局的影响，则需要借助假设和建模来阐述检验试验对假阴性和真阳性患者的利弊。假阴性患者会出现并发症或受疾病自然进展的影响，可使用预后研究或治疗试验中的对照组作为关联证据，评估检验试验对假阴性患者重要结局的影响。对于真阳性患者，可使用RCT或其他评价治疗措施影响的研究作为关联证据，结合检验试验真阳性结果的预期绝对效应值评估检验试验对患者重要结局的影响。

2.2 关联证据的类型 研究证据不足，需要临床专家根据经验提供估计值时,应使用决策分析模型，建立决策树，基于结局发生的可能性进行预测，构建检验准确性、干预措施选择和健康结局之间的关系。

2.2.1 系统评价 系统评价是有关干预利弊和自然病程的最佳关联证据。比如，WHO宫颈上皮内瘤样病变(CIN)2/3级的筛查和治疗指南中[1]，对HPV检测和VIA检查2种筛查手段,基于筛查结果选择的干预措施进行了对比(表1)。评估冷冻疗法的影响时,使用了一项基于观察性研究的系统评价作为关联证据，其系统评价结果显示冷冻治疗可使相对危险度降低61%[2]。

表1 基于HPV和VIA筛查结果的干预措施的结局比较

2.2.2 情境描述 基于文献综述和专家经验对基线风险和可能的结局进行描述。比如，确定是否应推荐使用皮肤点刺试验诊断牛奶过敏时[4,5]，为了理解皮肤点刺试验在高验前概率人群中的假阴性结果预期绝对效应值(264/1 000例)产生的影响，指南工作组在综合文献结果和专家经验后，做出了情境描述(表2)：疑似牛奶过敏的儿童回家后对牛奶产生过敏反应，父母对此倍感焦虑，可能会在儿童的饮食中剔除多种食物，导致无法得知出现疑似症状的真正原因，儿童可能会因此接受不必要的检查和治疗。

表2 基于皮肤点刺和口服食物激发试验对治疗IgE介导的牛奶过敏结局的影响

2.2.3 现有证据综合 可使用其他指南中已有的相关证据体作为关联证据。比如，根据WHO血清学检测诊断肺结核的指南[7]，血清学检测的敏感度为59%，特异度为91%，验前概率为10%时，假阴性结果和假阳性结果的预期绝对效应值分别为41例/1 000例和81例/1 000例。WHO指南工作组使用肺结核治疗指南中已经完成的证据综合作为关联证据，建立诊断结果与后续治疗及其影响之间的关联，并同时对可能存在药物不良反应和对医疗资源的不必要消耗等进行评估(表3)。

表3 血清学检测和痰液显微镜下检查对诊断肺结核的假阴性和假阳性结果的影响

2.3 证据质量评价 因无法获得检验试验对患者重要结局影响的直接证据，而需要使用关联证据时[8]，应将检验准确性证据和关联证据视为两个独立的证据体分别进行证据质量评价，在此基础上对总体证据质量进行判定。①使用GRADE方法对检验准确性研究的证据质量进行评价，并在结果总结表中呈现预期绝对效应值。②关联证据的质量评价需要着重关注检验准确性估计值与患者重要结局之间的直接相关性程度，即GRADE证据质量降级标准中的间接性。

对总体证据质量进行判断时，首先要找出对推荐意见的制定具有重要意义的1个或多个关联证据体，其中最低的证据质量级别即为总体证据质量。比如，WHO CIN2/3级筛查和治疗指南中，HPV检测和VIA检查2种筛查手段的对比，虽然2种筛查手段的检验准确性证据均为高质量，但指南工作组认为疾病的自然进展和冷冻疗法的效果是重要的考量内容，且关联证据体的质量评级为极低，合并后的总体证据质量则为极低。

3 总结

制定有关检验试验的推荐意见时，应使用关联证据对敏感度、特异度、和基于检验试验结果选择的干预措施及其对患者重要结局的利弊影响进行综合考虑。关联证据具有一定的间接性，所以总证据体的GRADE质量评价结果为低或极低，推荐意见的制定需结合患者重要结局进行审慎考量，借助GRADE针对诊断问题的决策框架表清晰透明地呈现关联关系，确定推荐意见的方向和强度。