新辅助治疗联合手术治疗对比全直肠系膜切除术治疗直肠癌的临床研究

李 响 吴洪芬 岳 丹 李新迪 全晓月 刘士新*

（1.长春中医药大学临床医学院；2.吉林省肿瘤医院）

根据2019年国家癌症中心最新发布的数据，我国结直肠癌发病率及死亡率均居第3位，且具有中低位直肠癌占比高，初诊局部分期晚的特点[1]。临床上治疗中晚期直肠癌以全系膜淋巴结切除术(以下简称TME手术)为基础，但手术治疗具有局部复发率比较高，保肛率较低的弊端，术后并发症严重等，其影响了患者的生活质量[2-3]。新辅助放化疗常用来治疗局部晚期的Ⅱ-Ⅲ期直肠癌[4]，且术前新辅助治疗可显著提高整体的术后生存率[5]，降低术后肿瘤复发的病死率[6]，但尚无科学评价。

本文回顾吉林省肿瘤医院2013年2月至2018年9月共310名直肠癌患者，分为新辅助治疗组和手术组，观察患者的总生存时间(OS)、无转移生存(DMFS)、无区域复发(RRFS)、无局部复发生存(LRFS)、无瘤生存(DFS)等，以期为新辅助疗法治疗直肠癌提供更多的科学证据。

一、对象与方法

（一）研究对象

回顾性分析2013年2月至2018年9月吉林省肿瘤医院收治的308例直肠癌患者的临床资料。其中，男性188名(平均年龄58.89岁 中位年龄)；女性119名(平均年龄57.82岁)。全部308例患者年龄范围(28～84岁)，平均年龄59.09岁，中位年龄59岁。

其中，接受术前新辅助治疗的患者25名，设为新辅助治疗组；直接行TME手术患者为283名，设为手术组。上述病例均依靠直肠彩超、腹部CT平扫+增强、MRI等针对肿瘤进行临床分期，并进行TNM分期(AJCC指南第八版)及临床分期。

（二）诊断标准

诊断标准参照《中国结直肠癌诊疗规范（2019版）》[7]中有关结直肠癌的诊断标准制定。

在病人的选择方面：实验组患者是术前经影像学检查(磁共振平扫+增强或CT平扫+增强)进行准确的分期[8]，对术前影像存疑患者，请我院具有丰富临床经验的影像科医生在我院HIS系统会诊，还可提供手术环切缘状态的评估。此部分由我院病理科工作经验丰富的医师指导参与。

（三）纳入标准

1.符合直肠癌诊断标准，直肠内镜及病理提示直肠癌或直肠腺癌；2.年龄≥18岁，性别不限；3.接受手术治疗或新辅助治疗；4.治疗前经直肠彩超、腹部CT平扫+增强、MRI等影像学诊断为原发性直肠癌；

（四）排除标准(手术)

1.直肠癌远处转移；2.完全性肠梗阻，急诊手术、结肠造瘘、小肠造瘘的患者；3.围手术期间出现中重度贫血，严重脏器功能不全的患者；4.生命体征超出正常范围，或意识不清；5.其他严重疾病不适合手术者，PS评分或ECOG评分不能耐受手术或新辅助治疗的。

（五）治疗方法

1.手术组

本次回顾性研究，手术组283名患者均在全麻腹腔镜下行直肠癌根治术。手术切除的范围包括癌肿、足够的两端肠段、已侵犯的临近器官的全部或部分、四周可能被浸润的组织及全直肠系膜淋巴结[9]。其术后根据病理结果进一步评估是否进行辅助放化疗。手术组男性177人，女性106人，平均年龄为59.8±3.3岁。

2.新辅助治疗组

试验组患者完成同步放化疗，包括新辅助化疗：Capeox方案(奥沙利铂100mg/m2，ivgtt，第一天；卡培他滨1000mg/m2，po，Bid)，放疗50.4Gy/25次。本次回顾性研究，新辅助治疗组共25人，男性11人，女性14人，年龄为51.9±0.9岁。

（六）观察指标

1.总生存时间OS

总生存期（Overall survival,OS）是指从接受治疗开始至因任何原因引起死亡的时间。本研究中除死亡时间外，还包括至末次随访的时间。

2.无转移生存DMFS

无转移生存是指从接受治疗开始至因任何原因引起器官转移或淋巴转移的时间。

3.无局部复发生存LRFS

无局部复发生存是指从治疗开始至因任何原因引起直肠原位复发的时间。

4.无瘤生存DFS

无瘤时间是指从治疗开始至因任何原因引起直肠原位复发、区域淋巴结复发或远处转移等体内带瘤状态的时间。

（七）疗效判定标准

以NCCN分期[10]的降期例数评估新辅助治疗效果。

（八）统计方法

本研究采用SPSS23.0对数据进行分析处理，对需要分类计数的数据资料进行卡方检验，计量资料则先进行正态分布检验，如若符合正态分布，进行独立样本t检验；不符合正态分布则进行秩和检验，P＜0.05，则认为差异有统计学意义。对于OS、DFS、LRFS、RRFS、DMFS，本研究使用Kaplan-Meier方法进行统计分析。

二、结果

（一）基本信息

对比两组患者的基本信息，308例患者的平均年龄为29～84(59.12±9.78)岁，其中，男188例，女120例。具体信息对比如表1所示，两组患者男女比例无差异，身高、体重比例无差异，BMI(体重/身高2)无差异。研究组平均年龄51.88±11.31；对照组平均年龄59.76±9.41；两组患者年龄P值<0.001，存在显著差异。

表1 两组患者的基本信息对比

（二）两组患者总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

两组患者对比发现，在总生存时间、无转移时间、无局部复发时间并无差异。但是，在无复发时间上，手术组的无复发时间及无瘤时间要长于新辅助治疗。

表2 两组患者总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

（三）两组Ⅱ期治疗前、后的总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

为更具体对比两组患者，本研究选取两组中均较多的Ⅱ期数据进行对比，发现两组患者在治疗前后的OS、DFS、DMFS、LRFS、RRFS均无显著差异，如表3、4所示。但是，手术组治疗组的年龄要显著大于新辅助治疗组。

表3 新辅助治疗前Ⅱ期与手术治疗前Ⅱ期总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

表4 新辅助治疗后Ⅱ期与手术治疗后Ⅱ期总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

（四）两组Ⅲ期治疗前、后的总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

本研究选取两组中均较多的Ⅲ期数据进行对比，发现手术组治疗前后Ⅲ期的年龄均大于新辅助治疗，且具有统计意义。对比无统计学意义，如表5、6所示。

表5 新辅助治疗前Ⅲ期与手术治疗前Ⅲ期总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比

表6 新辅助治疗后Ⅲ期与手术治疗后Ⅲ期总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间对比。

（五）比较新辅助治疗前与治疗后NCCN分期降期和手术后与手术前NCCN分期降期情况

前述研究已经表明，新辅助治疗组和手术组除年龄外，其他指标均无显著差异。为更系统探索新辅助治疗优劣，本研究分别对新辅助治疗和手术组治疗后的NCCN分期降期率进行对比发现，手术组治疗后降期率较治疗前无显著差异，但新辅助治疗组降期率具有显著差异，如表7，图1所示。

表7 新辅助治疗前后对比

图1 **代表P<0.05,P=0.028，新辅助治疗前分期与新辅助治疗后降期[11-12]有显著差异，横坐标代表例数，纵坐标代表分期，以均数±标准差表示。

（六）绘制研究组和对照组生存曲线

进一步绘制两组生存曲线发现，新辅助治疗组生存时间上要优于手术组，但两组对比并无显著差异。

图2 新辅助治疗组和手术组生存曲线

三、讨论

1.直肠癌患者男性多于女性

研究组共有25例，对照组共有283例，研究组共有男性11人，占研究组人数的44%，女性14人，占研究组56%；对照组共有男性177人，占对照组62.5%，对照组女性106人，占对照组37.5%。研究组平均身高为164.76±7.18，对照组平均身高为165.78±7.44。研究组平均体重为64.68±11.88，对照组平均体重为64.27±11.06。研究组BMI平均为23.74±3.55，对照组BMI平均为23.34±3.26，二者差异不大。研究组平均年龄（岁）为51.88±11.31，对照组平均年龄为59.76±9.41，二者比较，P值<0.001，存在显著性差异。通过以上比较得知：对照组平均年龄高于研究组，二者存在差异，年龄与直肠癌相关[13]。本研究中男女比例存在差值，男性多于女性，考虑或与男性吸烟、饮酒等不良生活相关。本研究中虽然没有得到显著性差异，可能由于样本量较少，且对照组与手术组病理数目差异大所致。

2.两组总OS、DFS、LRFS、RRFS、DMFS无差异

研究组总生存时间为4 0.8 4±1 4.1 3，对照组44.99±17.42，对照组的生存时间长于研究组。研究组无转移时间为35.85±15.61，对照组无转移时间为42.87±19.28。研究组无复发时间为37.38±16.01，对照组无复发时间为43.75±18.11。研究组无局部复发时间为40.84±14.13，对照组无复发时间为43.93±18.17，研究组无瘤时间为35.85±15.61，对照组无瘤时间为42.55±19.42。通过以上比较，对照组在总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间、无瘤时间均优于研究组，但无统计学差异，考虑与研究组病例数少相关。

3.直肠癌患者年龄可能与疾病严重程度无关

新辅助治疗患者根据NCCN指南，治疗前全部分期在Ⅱ、Ⅲ期，遂找到同为手术前分期在Ⅱ、Ⅲ期的手术组的患者，比较二者在年龄、性别、身高、体重、BMI、总生存时间、无转移时间、无复发时间、无局部复发时间、无瘤时间比较。结果显示，新辅助治疗前Ⅱ期与手术治疗前Ⅱ期在年龄上存在统计学差异，无统计学意义；同理，比较新辅助治疗后Ⅱ期与手术治疗后Ⅱ期在上述比较，无统计学差异；比较新辅助治疗前Ⅲ期与手术治疗前Ⅲ期在上述方面比较，结果显示二者年龄存在统计学差异，余组比较均无统计学差异；比较新辅助治疗后Ⅲ期与手术治疗后Ⅲ期上述方面比较，结果二者年龄存在统计学差异，其余比较无统计学意义。

4.新辅助治疗可明显降低直肠癌患者NCCN分期

本研究比较新辅助治疗方式与手术治疗方式在降期方面的差异，按照NCCN指南将两组患者分期，分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，比较新辅助治疗前分期与新辅助治疗后分期，比较手术组术前分期与术后分期。其结果，手术前与手术后无统计学意义，新辅助治疗前与治疗后存在统计学差异。因此得到结论：新辅助治疗优势明显，可以实现降期，可应用于外科术前缩瘤。现国际上有学者认为，新辅助治疗可以缩瘤，甚至达到cCR(临床完全缓解)，还有学者认为达cCR患者不需要手术，直接进行临床观察等待(Wait and Watch)[14]，直至疾病进展再辅以局部切除术或全直肠系膜切除术。其目的在于提高R0切除率[15]，增加肛门括约肌保留率。经nCRT治疗后，15%～30%的患者可达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)，其5年生存率＞90%且极少局部复发。而TME手术相关的死亡率、术后吻合口瘘、永久性造口、排尿和性功能障碍严重影响患者的生活质量。因而，新辅助治疗为提高和改善患者的生活质量带来了新希望。当然，在cCR判定上还存在一些争议，巴西学者Habr-Gama[16-17]等、荷兰学者Maas[18]等、英国Manchester研究中心[19]都给出了自己的诊断意见。cCR的诊断标准目前尚未统一，但下述几个检查方法应成为重点：1.直肠指检；2.包括MRI、CT、直肠腔内超声等在内的影像学检查；3.内镜检查；4.病理学检查；5.血清肿瘤标志物CEA检测。选择适当的检查方法及严格质控，是cCR评价准确与否的根本。

四、总结

本研究共收录吉林省肿瘤医院2013—2018年共计5年的直肠癌患者，数据具有一定的代表性。东北气温低，地处寒凉，人们喜好猪肉、高盐、高脂肪饮食。查阅相关文献[20]，以上均为直肠癌高危因素。结合本研究数据，直肠癌具有发病年轻化的特点，且预后与年龄和分期相关，年龄低、分期早患者预后更好。

本研究存在病例数少，研究组与对照组数据偏差大，经SPSS计算结果不佳，P值<0.05的计算结果少等问题。此问题或可通过增加病例数，减少组间数据偏差消除。本研究中没有体现出两种治疗手段在预后方面的差异，寄希望于其他研究者进一步钻研。