估算的脉搏波传导速度对心血管事件和全因死亡的影响

季春鹏，施继红，汪国栋，王娜，刘妍，王锦梅，陈朔华，吴寿岭

作为反映动脉僵硬度的金标准，脉搏波传导速度（PWV）增快已被证实为心血管事件和全因死亡的独立危险因素[1-4]，可以显著提高传统心血管风险模型的预测能力[5]。但由于检测费用高昂、操作复杂等原因，PWV 尚未得到推广[6-7]。近期，有研究利用欧洲动脉硬化协会提出的年龄和血压与PWV 的关系[8]，建立了PWV 的估算公式[9]，并在欧美人群中证实，估算的脉搏波传导速度（ePWV）对心血管事件和全因死亡具有同样的预测价值[9-11]，但目前尚缺少来自其他人群的研究报道。作为心血管疾病大国，我国亟需建立一个简单、廉价、可靠的方法来估测动脉僵硬度并识别心血管高危人群。本研究旨在利用年龄和血压建立中国人群的PWV 估算公式，观察ePWV 对远期心血管事件和全因死亡的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以开滦集团11 家医院参加2006～2007 年度健康体检的101 510 例在职及离退休职工（男性81 110例，女性20 400 例）为研究对象（以后每两年体检1 次，体检项目与第一次相同），选取其中于2010年开始进行臂踝脉搏波传导速度（baPWV）检测且资料完整、踝臂指数（双侧最小值）≥0.9、baPWV＜40 m/s（极值）及基线腰围、血压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖等体检资料完整者，设为拟合人群（n=43 235），以拟合ePWV 计算公式。另从参加2006～2007 年度健康体检者中选择腰围、血压、甘油三酯、HDL-C、空腹血糖等资料完整者，设为预测人群（n=98 348），以分析ePWV对心血管事件和全因死亡的影响。根据心血管危险因素，拟合人群和预测人群均又分为风险人群和正常人群。存在以下任何一项心血管危险因素者被定义为风险人群：吸烟、任何一项代谢综合征组分（腹型肥胖、血脂代谢异常、高血压、高血糖）、心肌梗死病史、脑卒中病史；以上危险因素均不存在者则为正常人群。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有受试者接受流行病学调查，调查内容包括职业、家庭收入、受教育情况、体育锻炼、吸烟史、饮酒史等一般情况及相关病史；检测空腹血脂、血糖等指标；测量血压，平均动脉压（MAP）=舒张压+0.4×（收缩压-舒张压）；采用欧姆龙健康医疗（中国）有限公司生产的BP-203RPE Ⅲ动脉硬化检测装置采集baPWV 数据，具体测量方法见本课题组已发表文献[12]，取左、右两侧baPWV 最大值进行分析。代谢综合征各组分定义：（1）腹型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖负荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者；（3）高血压：血压≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已确认为高血压并治疗者；（4）血脂代谢异常：空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L 或HDL-C＜1.04 mmol/L[13]。采用中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测（China-PAR）评分评估研究对象的10 年心血管风险，10 年心血管风险＜5%为低危，5%～10%为中危，≥10%为高危[14]。随访时间及终点事件的确定：对预测人群进行随访，以2006～2007 年度体检时间为随访起始时间，如研究对象未发生终点事件，随访终止时间为2017 年12 月31 日。如研究对象未发生终点事件但中途死亡，则死亡时间为随访终止时间。本研究的终点事件为心血管事件（包括致死性和非致死性心肌梗死、脑梗死、脑出血）和全因死亡，以最先发生的终点事件的时间为随访截止时间。心肌梗死参考2018 年心肌梗死全球定义[15]诊断，脑梗死和脑出血参考1989 年WHO 脑卒中预防、诊断和治疗建议[16]诊断。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.2 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验。偏态分布数据以中位数（P25，P75）表示，经对数转换后用t检验进行组间比较。计数资料用百分率表示，组间比较用χ2检验。在拟合人群中，采用Pearson 相关性检验分析baPWV 与年龄、年龄的平方和MAP 的相关性。采用多元线性回归模型，以baPWV 为因变量，分析年龄与MAP、年龄的平方与MAP 的交互作用。以年龄、年龄的平方、MAP、年龄与MAP 的交互项和年龄的平方与MAP 的交互项为自变量，拟合ePWV 计算公式。采用Bland-Altman 散点图分析ePWV 与baPWV 一致性。在预测人群中，按上述公式计算ePWV，并在分别校正China-PAR 评分和传统心血管危险因素（包括性别、吸烟、饮酒、体育锻炼、文化程度、心血管家族史、心肌梗死病史、脑卒中病史、体重指数、总胆固醇、空腹血糖、血尿酸和C 反应蛋白）后，采用多因素Cox 回归模型分析ePWV 对心血管事件和全因死亡的影响。为了观察两个人群的ePWV 对结局的影响是否有差异并比较ePWV 与baPWV 对结局的影响，进一步行敏感性分析，即在拟合人群中再次采用多因素Cox 回归模型分析ePWV 和baPWV 对心血管事件和全因死亡的影响。同时，为了比较ePWV 与baPWV 对结局的预测能力，在拟合人群中分别计算二者的C 统计量。P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 拟合人群和预测人群的基线资料（表1）

表1 拟合人群及预测人群中正常人群和风险人群的基线资料比较

根据入选标准，拟合人群最终纳入43 235 例受试者，其中男性32 349 例（74.8%），女性10 886例（25.2%）；正常人群6 677 例（15.4%），风险人群36 558 例（84.6%）；平均年龄为（49.58±12.90）岁。预测人群最终入选98 348 例受试者，其中男性78 604 例（79.9%），女 性19 744 例（20.1%）；正常人群12 985 例（13.2%），风险人群85 363 例（86.8%）；平均年龄为（51.78±12.56）岁。

无论在拟合人群还是预测人群中，与正常人群相比，风险人群的年龄、男性比例、饮酒比例、收缩压、舒张压、MAP、腰围、体重指数、ePWV、10 年心血管风险、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、血尿酸、C 反应蛋白水平均明显升高（P均＜0.01），而体育锻炼比例、文化程度、HDL-C 水平均偏低（P均＜0.01）。在拟合人群中，风险人群的baPWV 明显高于正常人群[（15.74±1.76）m/s vs.（12.90±1.17）m/s，P＜0.01 ]。

2.2 ePWV 计算公式及baPWV 与ePWV 的一致性

在拟合人群中，baPWV 与年龄、年龄的平方、MAP 具有良好的相关性（Pearson 相关系数：正常人群为0.50、0.51、0.30，风险人群中为0.54、0.54、0.43，P均＜0.01）。以baPWV 为因变量进行多元线性回归分析后发现，无论在正常人群还是风险人群中，年龄与MAP、年龄的平方与MAP 均存在显著的交互作用（P均＜0.001）。因此，年龄、年龄的平方、MAP、年龄与MAP 的交互项、年龄的平方与MAP的交互项被同时纳入线性回归方程，得出了ePWV在两人群中的计算公式，调整后的R2分别为0.31和0.39，见表2。Bland-Altman 散点图显示，在拟合人群及其中的正常人群和风险人群中，baPWV 与ePWV 的平均差值（95%一致性界限）分别为1.45（-3.78～6.68）m/s、1.53（-2.49～5.55）m/s 和1.44（-3.99～6.87）m/s（图1）。

表2 正常人群和风险人群的ePWV 计算公式

2.3 ePWV 对心血管事件和全因死亡影响的多因素Cox 回归分析（表3）

在对预测人群平均随访10.3 年后，分别有6 967 例、9 780 例研究对象发生心血管事件和死亡。ePWV≥14 m/s者心血管事件（11.61/千人年 vs.2.64/千人年，P＜0.01）和全因死亡（16.15/千人年 vs.3.09/千人年，P＜0.01）的发生率显著高于ePWV＜14 m/s 者。

校正China-PAR 评分后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的发生风险增加32%（HR=1.32，95%CI：1.29～1.35），全因死 亡风险增加38%（HR=1.38，95%CI：1.36～1.40）。ePWV≥14m/s者发生心血管事件和全因死亡的风险分别为ePWV＜14 m/s 者的2.69 倍（HR=2.69，95%CI：2.52～2.87）和2.62 倍（HR=2.62，95%CI：2.47～2.77）。

校正传统心血管危险因素后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的发生风险增加38%（HR=1.38，95%CI：1.36～1.40），全因死亡风险增加53%（HR=1.53，95%CI：1.52～1.55）。ePWV ≥14 m/s 者发生心血管事件和全因死亡的风险分别为ePWV＜14 m/s 者 的3.39 倍（HR=3.39，95%CI：3.19～3.61）和4.21 倍（HR=4.21，95%CI：3.98～4.45）。

2.4 ePWV 和baPWV 对心血管事件和全因死亡影响的敏感性分析（表4）

排除拟合人群中8 612 例于随访终止后检测baPWV 者，共34 623 例研究对象被纳入敏感性分析。平均随访3.3 年后，分别有615 例和586 例发生心血管事件和死亡。ePWV 对心血管事件（C 统计量：0.78 vs.0.74）和全因死亡（C 统计量：0.82 vs.0.75）的预测能力均明显优于baPWV（P均＜0.01）。校正传统心血管危险因素后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的发生风险增加40%（HR=1.40，95%CI：1.34～1.47），全因死亡风险增加55%（HR=1.55，95%CI：1.49～1.61）；baPWV 每 增 加1 m/s，心 血管事件的发生风险增加14%（HR=1.14，95%CI 1.12～1.17），全因死亡风险增加15%（HR=1.15，95%CI：1.13～1.17）。

图1 拟合人群中baPWV 与ePWV 的一致性Bland-Altman 散点图

表3 ePWV 对心血管事件和全因死亡影响的Cox 回归分析

表4 ePWV 和baPWV 对心血管事件和全因死亡影响的敏感性分析

3 讨论

本研究发现，校正传统心血管危险因素后，ePWV ≥14 m/s 者发生心血管事件和全因死亡的风险分别为ePWV＜14 m/s 者的3.39 倍和4.21 倍。而且，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件和全因死亡风险分别增加38%和53%。上述结果提示，ePWV 可独立于传统心血管危险因素预测心血管事件和全因死亡。

与单纯校正传统心血管危险因素相比，校正10年心血管风险可能会更好地反映指标对心血管结局影响的独立性和真实性。而在众多心血管风险评估模型中，新近提出的China-PAR 模型更适用于中国人群的10 年心血管风险评估[17]。在本研究中，校正China-PAR 评分后，ePWV ≥14 m/s 者发生心血管事件和全因死亡的风险分别为ePWV＜14 m/s 者的2.69 倍和2.62 倍。而且，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件和全因死亡风险分别增加32%和38%。上述结果提示，ePWV 可独立于China-PAR 评分预测心血管事件和全因死亡。

Greve 等[9]和Vlachopoulos 等[10]的队列研究也均发现，ePWV 可独立于冠状动脉风险评分（SCORE）或弗雷明汉风险评分（FRS）预测主要不良心血管事件。但与本研究相比，上述研究的样本量偏小（分别为2 366 例和9 361 例），随访时间相似或偏短（分别为12.6 年和3.3 年），研究对象年龄偏大（分别为41～71 岁和67.9 岁），结果相对局限。来自欧洲的大规模多中心研究也发现，校正SCORE或FRS 后，ePWV 每增加1 m/s，心血管死亡风险增 加26%（HR=1.26，95%CI：1.21～1.32）或35%（HR=1.35，95%CI：1.31～1.40），全因死亡风险增加23%（HR=1.23，95%CI：1.20～1.25）或32%（HR=1.32，95%CI：1.29～1.34）；但校正年龄、收缩压等传统心血管危险因素后，ePWV 每增加1 m/s，仅全因死亡风险增加（HR=1.15，95%CI：1.08～1.22）[11]。该研究纳入107 599 例研究对象，覆盖11 个国家，随访时间长达10 年，研究对象的基线特征更接近一般人群，结果较为可靠。但与本研究不同的是，该研究进一步校正了年龄和收缩压，这可能会造成模型的过度校正，从而使结果被低估。

本研究的敏感性分析显示，ePWV 对心血管事件和全因死亡的预测能力明显优于baPWV。这与Greve 等[9]的研究结果是一致的。这提示，除动脉僵硬度外，ePWV 可能还包含其他心血管风险信息，如年龄与血压的复杂交互作用。

本研究具有一定的创新性：（1）与欧美同类研究相比，本研究首次对baPWV（欧美研究主要针对颈-股PWV）进行了估算，并证实了其估算值对心血管事件的预测价值；（2）在多因素分析中，本研究还校正了更适合中国人群的China-PAR 10 年心血管风险评分，使结果更加真实、可靠。本研究的临床意义在于：（1）与PWV 相比，ePWV 更容易获取，在当前PWV 尚未完全推广的情况下，采用ePWV 评估动脉僵硬度和靶器官损害可减轻国家和个人的医疗和经济负担；（2）作为心血管事件的独立预测因子，ePWV 可协助临床医生快速识别心血管高危人群。

本研究为大样本队列研究，首次在国内证实了利用年龄和血压计算的ePWV 对心血管事件和全因死亡的预测价值，但同时也存在一定的局限性：研究对象以男性为主，结果可能无法扩展至其他人群；其次，预测人群与拟合人群相比，基线指标存在一定的差异（如年龄、性别比例等），这可能会影响ePWV 计算公式在预测人群中的应用；最后，尽管本研究样本量大，但ePWV 毕竟是通过“演算”而得，尚不能取代baPWV，而且其与baPWV 的一致性和临床推广价值仍有待进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突