TRPM家族研究进展

摘 要：TRPM家族是瞬时受体电位（TRP）通道的重要亚家族之一，包括TRPM1-TRPM8八个成员，在人体中广泛表达。目前越来越多的研究表明，TRPM通道可以作为一个有效切入点，为癌症等不易治疗的疾病提供新的治疗思路和更安全的治疗手段。本文综述了TRPM家族各成员的研究进展，对其生理功能以及在各种疾病中所发挥的作用进行了整理归纳，为多种癌症和其他疾病的治疗提供相关理论基础。

关键词：瞬时受体电位阳离子通道;钙离子;肿瘤;潜在治疗靶点

在哺乳动物中，瞬时受体电位（TRP）通道家族由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP和TRPA六个亚家族组成，与癌细胞的增殖、转移、侵袭、细胞死亡和血管生成等密切相关。目前，国内外有许多有关TRP家族各个亚家族的研究，表明其参与了各种生理功能的调节，并为多种疾病的治疗方法提供了新的可能性。在本文中笔者对其亚家族之一TRPM家族近年来的主要科研结果进行了简要整理和展望。

1  TRPM家族概况

TRPM家族是TRP通道家族的亚家族之一，在几乎所有细胞类型中普遍存在，参与人体的生理和病理生理过程。TRPM家族共包括TRPM1-TRPM8八种蛋白，它们在哺乳动物中都具有六个跨膜结构域。

TRPM通道蛋白在人体的多种器官中都有表达，它们在细胞发育过程中以及许多急需解决的疾病中起着重要的作用。例如，TRPM4和TRPM5是味觉细胞的调节剂，TRPM8在冷感觉中十分重要，TRPM7与哺乳动物体内稳态有关，等等。因此，许多科学家对TRPM家族产生了兴趣并对其功能和结构等进行了科学研究。

2  TRPM家族各成员研究进展

2.1  TRPM1（瞬時受体电位阳离子通道M1）

TRPM家族的第一个成员TRPM1是一个Ca2+可渗透的离子通道。其转录产物通常在良性黑素细胞增殖中表达，但在发展为浸润性和转移性疾病期间，TRPM1表达逐渐丧失。这说明TRPM1在黑色素瘤进展过程中表达降低，是转移性黑色素瘤的潜在预后标志物。在非癌性人类组织中，TRPM1仅存在于脑、黑色素细胞、巨噬细胞和心脏中[1]，而且含量都很低。

尽管TRPM1是TRPM家族的第一个成员，但对其功能性质和细胞功能知之甚少。目前尚不清楚TRPM1是否在其他恶性肿瘤中发挥致癌作用，有待进一步的探索与研究。

2.2  TRPM2（瞬时受体电位阳离子通道M2）

TRPM2是一个对Ca2+、Mg2+和一价阳离子具有渗透性的非选择性阳离子通道。它可感应并响应细胞中的氧化应激水平，在例如核心体温调节、免疫应答和细胞凋亡等多种生理过程中具有重要作用[2]。

研究发现，TRPM2既有致癌作用也有潜在的抑癌作用，这取决于癌症类型，因此在将TRPM2视为癌症治疗的实际靶标时需要格外小心。长非编码RNA（lncRNA）TRPM2-AS是TRPM2的反义转录物，其在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等各种人类癌细胞中过量表达。TRPM2-AS表达升高与生存期显著降低相关。因此，对TRPM2-AS的特异性抑制剂进行研究可能有助于与TRPM2-AS相关的癌症治疗。

2.3  TRPM3（瞬时受体电位阳离子通道M3）

TRPM3是可渗透Ca2+、Zn2+和Mn2+的非选择性阳离子通道，在体感神经元中充当伤害感受器通道检测有害热量，并通过从皮肤神经末梢释放神经肽引起疼痛。

miR-204是从人类TRPM3基因的6号内含子表达的，因此它们都具有共同的调节机制。其在多种恶性肿瘤中具有抑癌作用，包括胃癌、头颈部以及其他部位的肿瘤。此外，也有数据表明TRPM3具有肿瘤抑制作用。在重新分析基因表达谱数据集的生物信息学驱动的方法中，TRPM3转录物表达的增加与膀胱癌、乳腺癌和甲状腺癌风险降低相关。

2.4  TRPM4（瞬时受体电位阳离子通道M4）

TRPM4和TRPM5通道都是仅可渗透一价离子（K+和Na+）的非选择性阳离子通道，可通过提高细胞质Ca2+的浓度而被激活。TRPM4在广泛的人类组织中表达，并参与T细胞活化、肌源性血管收缩、过敏反应和神经毒性[3] 等多种生理过程。

在恶性肿瘤中，目前TRPM4被确定为与雄激素非依赖性前列腺癌有关的五个候选驱动基因之一。与非恶性或良性前列腺组织相比，在前列腺癌组织中TRPM4的mRNA水平和蛋白质水平均过表达。TRPM4蛋白表达的增加也与前列腺癌患者较高风险的生化复发显著相关，其具体相关情况还需要通过更进一步的研究证实。

2.5  TRPM5（瞬时受体电位阳离子通道M5）

TRPM5可介导味觉和其他化学感觉细胞中的信号传导，是对甜味、苦味和鲜味产生响应的味觉信号受体。此外，TRPM5还存在于胰腺细胞中，可促进胰岛素分泌。TRPM5 SNPs与糖尿病前表型增加有关，包括胰岛素分泌缺陷和胰岛素敏感性降低等[4]。

在肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤中TRPM5的mRNA高表达。在公开的数据库中，TRPM5 mRNA的高表达与黑色素瘤和胃癌患者的较短生存时间显著相关。此外，在小鼠黑素瘤细胞中其沉默降低了细胞上皮-间质转化（EMT）相关的细胞伸长成纤维状，而向黑素瘤细胞中注射过表达的TRPM5小鼠肺转移增加。用半数抑制浓度的TRPM5抑制剂三苯基氧化膦（TPPO）治疗的荷瘤小鼠，其NF-kB活性以及与EMT相关的基因表达量降低，自发性肺转移减少，表明靶向TRPM5预防黑色素瘤转移的潜力。

2.6  TRPM6（瞬时受体电位阳离子通道M6）

TRPM6和TRPM7是既具有离子通道活性又具有蛋白激酶活性的独特通道，它们都具有渗透Mg2+、Zn2+和Ca2+的能力。研究表明，缺乏TRPM6或TRPM7会导致胚胎致死，并且几种与镁有关的疾病均与这两个通道的突变有关。

TRPM6转录产物在人的神经母细胞瘤中表达，而siRNA介导的TRPM6下调抑制了神经母细胞瘤细胞系的增殖。此外，在一小部分乳腺癌患者中TRPM6的突变影响其朝向细胞质的拓扑结构域[5]。不过，其在乳腺癌细胞中的作用尚不明确，目前并不清楚TRPM6突变是功能获得性突变还是功能缺失性突变。

2.7  TRPM7（瞬时受体电位阳离子通道M7）

TRPM7在人体中普遍表达，与TRPM6一样，参与镁稳态的调节，TRPM6参与肠道对镁的摄取以及肾脏对镁的重吸收，而TRPM7则调节细胞内镁的稳态。

在所有TRPM家族成员中，TRPM7的致癌作用有着最广泛的记录。通过siRNA抑制TRPM7会降低人类恶性神经胶质瘤细胞（A172）的增殖、迁移和侵袭能力;而用TRPM7的药理激活剂处理胶质母细胞瘤细胞（U87），则增强了U87细胞的迁移和侵袭能力;在乳腺癌中，较高水平的TRPM7 mRNA与无复发生存率和无远处转移生存率显著降低有关，等等。总之，TRPM7在许多癌症中起着多种致癌作用，尤其是诱导转移，因此其有望成为肿瘤的治疗靶点。

2.8  TRPM8（瞬时受体电位阳离子通道M8）

TRPM8是可渗透Ca2+、Na+和K+的非选择性阳离子通道。它是人体的冷感受器，可通过低温和诸如薄荷醇的化学激动剂直接激活，与疼痛感觉、温度调节、膀胱功能和癌症有关[6]。TRPM8在前列腺组织中高度表达，说明它在调节雄激素反应中发挥作用，其在肝脏中也有着较高水平的表达。

TRPM8在肿瘤的发生和发展中具有重要功能，是新兴的治疗靶标。在雄激素非依賴性前列腺癌细胞中，TRPM8通道通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡从而负调控细胞增殖和迁移。在人膀胱癌细胞中，TRPM8可以通过改变线粒体膜的通透性导致细胞死亡。在黑色素瘤中，通过激活的TRPM8通道进行的钙运输可以抑制人黑素瘤细胞的细胞活力，为治疗性干预提供了新途径。

3 总结与展望

随着越来越多有关TRPM家族的研究，其各家族成员所参与的生理及病理过程以及相关功能也慢慢被人们所发现，在例如体温调节、免疫应答、接受味觉嗅觉信号、胰岛素分泌、镁稳态的调节以及冷感觉等过程中，均有TRPM家族相关成员的参与，并发挥了重要的作用。另外，TRPM家族与肿瘤的发生发展有着密切的关系。TRPM1是肿瘤抑制因子和转移性黑色素瘤的潜在预后标志物;TRPM2的反义转录物TRPM2-AS在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等各种人类癌细胞中过量表达;TRPM3转录物表达的增加与膀胱癌、乳腺癌和甲状腺癌风险降低相关;TRPM4是雄激素非依赖性前列腺癌有关的五个候选驱动基因之一;TRPM5转录物在肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤中高表达，并与黑色素瘤和胃癌患者较短的生存时间显著相关;TRPM6转录产物在人的神经母细胞瘤中过表达;TRPM7在人类恶性神经胶质瘤细胞、乳腺癌以及前列腺癌等许多癌症中起着多种致癌作用，尤其是诱导转移;TRPM8在人膀胱癌、黑色素瘤中具有抗肿瘤活性。

总之，TRPM通道是治疗多种癌症以及其他疾病（例如炎性疼痛、神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等）的潜在靶点。相信通过更深入的研究与探索，可以为许多疾病的治疗提供新的思路与方法。

参考文献：

[1] Fonfria E， Murdock PR， Cusdin FS， et al.Tissue distribution profiles of the human TRPM cation channel family[J].J Recept Signal Transduct Res，2006，26（3）：159-178.

[2] Tan C H， McNaughton P A.The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth[J].Nature，2016，536：460-463.

[3] Cho CH， Lee YS， Kim E， et al.Physiological functions of the TRPM4 channels via protein interactions[J].BMB Rep，2015，48（1）：1-5.

[4] Vennekens R， Mesuere M， Philippaert K.TRPM5 in the battle against diabetes and obesity[J].Acta Physiologica，2018，222：2.

[5] Stephens P J， Tarpey P S， Davies H， et al.The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer[J].Nature，2012，486（7403）：400-404.

[6] Liu Z， Wu H， Wei Z， et al.TRPM8： a potential target for cancer treatment[J].J Cancer Res Clin Oncol，2016，142（9）：1871-1881.

作者简介：

于水纯（1996—），女，辽宁大连人，硕士研究生（在读），职称：无，研究方向：海洋动物发育与进化.

（辽宁师范大学生命科学学院  辽宁  大连  116081）