临床药师干预妊娠期超说明书用药实践*

李伟，罗琳，黄荳，郑丽丽，张玲

(江西省妇幼保健院药剂科，南昌 330006)

临床诊疗过程中，超说明书用药现象普遍，且存在一定合理性[1-2]。我国对超说明书用药尚无统一概念，也无相关立法。目前超说明书用药指南是广东省药学会编制的《超说明书用药目录(2019版)》，共收入药品208种，但未收录可用于妊娠期妇女的药品[3]。妊娠期妇女作为特殊人群，临床医生用药时大多非常谨慎，但妊娠期妇女超说明书用药仍时有发生，这可能带来极大风险[4]。笔者在妇产科临床工作中曾处置妊娠期妇女超说明书用药问题，现对临床超说明书用药典型案例进行分析，以期为妊娠期妇女安全用药提供参考。

1 超说明用药评价标准

目前我国对超说明书用药的合理性尚无统一评价标准，但国内外一致认为超说明书用药应有循证医学证据支持。我院临床药师根据实际情况，参考牛津循证医学中心制定的GRADE分级系统、Micromedex的Thomson分级对证据质量的要求，制定了我院妊娠期妇女超说明书用药评价标准，并应用该标准评价超说明书用药合理性。对于循证医学级别较高的证据，包括：两个以上设计良好的大规模临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、随机对照试验的荟萃分析(Meta分析)、最新版教科书收录、临床用药指南推荐、专家共识支持，可作为超说明用药用药的依据。对于级别较低的证据，包括无对照的病例观察、案例报道、医学界原有的习惯用法、医生基于自己知识和经验的创新应用，不能作为超说明书用药的依据[5-6]。具体分级见表1。

2 典型案例分析

2.1案例1 患者，女，25岁，因“停经17+5”周、再发阴道出血伴下腹胀痛2 h”于2018年7月18日入院。患者平时身体健康，无结核、肝炎及伤寒等传染病史，无输血史，无食物及药物过敏史，心肺未闻及明显异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。专科检查：外阴发育正常，已婚已产型，皮肤黏膜正常；阴道内见暗红血性分泌物，量少、无异味；宫颈直径3.0 cm，轻度糜烂，未见接触性出血；宫口未开，

表1 妊娠期妇女超说明书用药评价标准

未见组织嵌顿；宫体、附件未及明显异常。门诊以“胎动不安病、先兆流产”收治入院。辅助检查：2018年7月20日腹部彩超检查示：双顶径36 mm、股骨长20 mm、肱骨长20 mm、羊水最大深度38 mm、胎盘厚度23 mm，胎盘后壁，胎心搏动可见，宫腔内见混合回声范围108 mm×21 mm，透声差，提示宫腔积血。给予头孢曲松钠静脉滴注，中药寿胎丸。用药5 d后，患者阴道仍有少许暗红色血性分泌物，考虑中药保胎效果不佳，换用盐酸利托君片(广东先强药业股份有限公司，批号：180701)10 mg口服，每日3次。

盐酸利托君片说明书标示“因缺乏实验数据，该药禁用于妊娠20周以内妇女”。盐酸利托君片主要成分为盐酸羟苄羟麻黄碱，是一种肾上腺素能β2受体激动剂，可直接激动子宫平滑肌细胞上β2受体，从而抑制子宫平滑肌收缩，同时扩张动脉血管，增加胎盘灌流量，改善子宫内供氧环境并延长妊娠期。临床应用广泛，主要用于预防早产，与传统预防早产药物相比，该药安全性高，不良反应少，疗效确切[7-8]。因此在临床用药过程中有时会因其安全性高而忽视其潜在风险，互联网上已有多例其在妊娠20周以内患者使用的报道。但目前国内外并没有相关临床指南和专家共识支持妊娠20周以内使用该药，也未见RCT、Meta分析文献等相关研究支持。该超说明书用药证据等级属于第V级“医生基于自己知识和经验的创新应用”。国内已有该药用于妊娠期妇女发生严重不良反应的报道[9]。为保障患者用药安全，避免不必要的医患纠纷，降低医师执业风险，临床药师建议禁止超说明书使用该药。针对该患者，建议使用传统保胎药物硫酸镁，待患者妊娠满20周后，再使用盐酸利托君片。医师接受药师建议，换用25%硫酸镁注射液60 mL+5%葡萄糖注射液1 000 mL静脉滴注，20～25滴·min-1，每日1次。患者症状好转，住院1周后出院。

2.2案例2 患者，女，37岁，因“停经79 d，阴道出血伴下腹痛3 h余”于2018年11月7日19：20至我院急诊科就诊。患者既往无食物及药物过敏史，平时月经规律，末次月经2018年8月20日，2018年9月中旬自测尿早孕试验阳性；2018年9月19日血清监测：β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)184.31 mU·mL-1；2018年9月23日复查血清：雌二醇(E2)142.95 pg·mL-1，孕酮PROG 19.61 ng·mL-1，β-HCG1187.78 mU·mL-1；2018年10月11日腹部彩超示：宫腔偏右见大小约24 mm×24 mm×11 mm孕囊回声，囊腔光整、饱满，其内可见卵黄囊，未见胚芽及心管搏动，双附件无异常。综合各项检查结果，诊断为“宫内早孕”。2018年11月7日约16：00，患者无明显诱因出现阴道流血，色淡红，呈水样，多于月经量，伴下腹胀痛。2018年11月7日我院彩超检查：早孕，子宫前位，宫内见胎体，头臀径49 mm，见胎心搏动。宫腔内杂乱回声团及液性暗区，大小60 mm×46 mm，提示有宫内积血可能。门诊以“先兆流产”收入院。入院体检：体温36.4 ℃，脉搏 82次·min-1，呼吸20次·min-1，血压110/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺无异常，肝脾肋下未及，腹软，无压痛及反跳痛。专科检查：外阴已婚未产式，发育正常；阴道通畅，黏膜软，内见暗红血性分泌物，量少，无异味；宫颈：光滑，直径3.0 cm，宫口未开，未见组织嵌顿，无活动性出血、接触性出血；宫体、附件未查。患者入院后完善各项检查，2018年11月8日给予注射用间苯三酚(湖北午时药业股份有限公司，批号：18073303)120 mg+5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，30～40滴·min-1，qd。输注约10 min患者诉头晕、胸闷、呼吸困难、心慌。考虑为药物所致不良反应，立即停止输液，同时给予面罩吸氧，1 h后症状改善。后停用间苯三酚，换用25%硫酸镁注射液60 mL+5%葡萄糖注射液1000 mL静脉滴注，20～25滴·min-1，qd，用药2 d。至2018年11月13日出院，患者未再出现明显不适。

注射用间苯三酚说明书提示“该药在妇产科的适应证为治疗妇科痉挛性疼痛”，该案例属于超适应证用药。间苯三酚是一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。与其他平滑肌解痉药相比，间苯三酚无抗胆碱作用，不会导致低血压、心率加快、心律失常等抗胆碱不良反应[10-11]。近年来，间苯三酚在产科应用广泛，主要用于治疗先兆流产。其作用机制是通过解除子宫平滑肌痉挛，抑制宫缩，从而提高胎儿存活率。相关文献报道也表明，与传统治疗先兆流产药物硫酸镁、盐酸利托君、阿托西班相比，该药安全性较高，对胎儿无致畸、致突变及致癌性，药物不良反应发生率较低[12-13]。但笔者未见国内外有相关指南和专家共识指导该药在产科使用，也未见有RCT、Meta分析等相关研究支持。目前关于该药在妊娠期妇女中使用的文献均为对治疗效果的个案报道，对其中超说明书用药的原因均语焉不详[10-17]。该超说明书用药证据等级属于第IV级“医学界原有习惯用法”。国内已有1例使用该药后发生严重不良反应导致死亡的案例报道[18]。临床药师建议禁止超说明书使用该药。

2.3案例3 患者，女，29岁，因“停经39+4周，下腹阵痛3 h”，于2018年9月6日入院。体检：体温36.5 ℃，呼吸20次·min-1，脉搏90次·min-1，血压114/75 mmHg。发育正常，营养良好，神志清楚，心肺体检无异常，腹隆、软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。子宫轮廓清晰，宫缩：弱、持续30 s间歇5～6 min，子宫下段无压痛，宫高 34 cm、腹围 98 cm、胎方位LOA、胎心 140次·min-1，先露：头，入盆。骨盆外测量未及明显异常，宫颈：长0.5 cm，质地软、中位。宫口开1.5 cm。水囊可及。羊水未见，先露头、棘上3 cm。2018年9月2日胎儿彩色多普勒血流超声检查，提示脐带绕颈1周，胎位ROA，双顶径96 mm，股骨长73 mm，肱骨长63 mm，腹围343 mm，胎盘厚度35 mm，胎盘后壁。羊水指数：左上限62 mm、左下限63 mm、右上限0 mm、右下限45 mm。胎盘成熟度Ⅱ级，胎心搏动可见。胎儿彩色多普勒血流参数，脐动脉：收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)54 cm·s-1，舒张末期流速(end-diastolic velocity，EDV)33 cm·s-1，收缩期和舒张期血流速度的比值(PSV/EDV，S/D)1.65，阻力指数(resistance index，RI) 0.39，搏动指数(pulse index，PI) 0.50。大脑中动脉：PSV 41 cm·s-1，EDV 16 cm·s-1，RI 0.61，PI 0.93。孕妇约2018年9月7日23：30开始出现下腹阵痛，宫口开大无进展。给予硫酸特布他林注射液(成都华宇制药有限公司，批号：170910)0.25 mg皮下注射，每日1次。

硫酸特布他林注射液说明书中适应证为“用于预防和缓解支气管哮喘、与支气管和肺气肿有关的可逆性支气管痉挛患者”，该例患者属于超适应证用药。硫酸特布他林作为一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体，舒张子宫平滑肌、抑制孕妇子宫活动能力，从而达到抑制子宫收缩结果。与传统宫缩抑制剂硫酸镁相比，该药作用时间更迅速。英国国家卫生与临床优化研究所(National institute for Health and Care Excellence，NICE)推荐该药用于产时胎儿宫内窘迫[19-20]。美国妇产医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)引产指南中对于宫缩过频繁伴异常胎心监护图形的处理也优先推荐使用硫酸特布他林注射液，每日1次，每次0.25 mg，皮下注射[21]。但近年来研究表明，特布他林可以通过胎盘屏障，长时间使用会引起胎儿心动过速、心房颤动及肺水肿等不良反应[22]。美国食品药品管理局(FDA)也发出警告，特布他林注射剂不应用于早产预防或>48 h的治疗[23]。该超说明书用药证据等级属于第II级“最新版教科书收录、临床用药指南推荐、专家意见共识支持”，可超说明书用药，同时临床药师建议该药仅在分娩时胎儿宫内窘迫紧急情况下使用，每日1次，每次0.25 mg，皮下注射，用药时间不超过48 h。医师接受药师建议，使用2次硫酸特布他林注射液后，患者仍未自主分娩，行剖宫产。

3 讨论

妊娠期妇女作为一类特殊人群，用药时应考虑药物对患者本身、胚胎和胎儿的影响。目前我国对妊娠期妇女超说明书用药监管体系比较薄弱，既无权威指南、专家共识指导用药，也无相关立法明确责任，对妊娠期妇女超说明书用药管理大多依靠各家医院制定的内部制度，这给临床合理用药带来了很大困难[24-25]。为保障妊娠期妇女用药安全，避免医患纠纷，呼吁相关主管部门加强监管，行业学会提供用药指导。结合妊娠期妇女的特殊性，药师建议超说明书用药应做到以下几点：①根据医院实际用药情况，建立健全合理的妊娠期妇女超说明书用药评价标准。②对有临床治疗需要且有充分循证医学证据支持超说明书使用的药品应及时上报医院药物管理与药物治疗学会，经专家讨论通过后备案。③使用前应严格按照超说明书用药流程，如实告知患者用药理由、治疗方案、预期效果及可能出现的风险，并与患者签署知情同意书。④严格按照备案的适应证用药，同时在用药过程中加强对患者的监护，如发生不良反应应及时停药并上报国家药品不良反应中心。⑤对于没有循证医学证据支持或循证医学支持不充分的药物，应禁止超说明书用药。