基于QbD 理念建立秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺及其浸膏粉理化性质

徐思宁 唐志书 ∗刘红波∗宋忠兴王 梅孙 静

［1.陕西中医药大学，陕西省中药资源产业化协同创新中心，陕西咸阳 712083；2.秦药特色资源研究与开发国家重点实验室（培育）， 陕西省创新药物研究中心，陕西咸阳 712083；3.陕西兴盛德药业有限责任公司，陕西铜川 727031；4.陕西中医药大学附属医院，陕西咸阳712000］

质量源于设计（QbD）是应用于药物开发过程中的一种质量控制方法，将产品质量控制由传统的事后检测前移到事前设计，其目的是通过对产品制造过程的设计和控制来提高工艺稳定性，保障产品质量一致性。QbD 系统主要由目标产品质量概况（QTPP）、关键物料属性（CMA）、关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）构成［1］，通过建立数学模型表征CMA、CPP、CQA 的相互关系与相互影响，采用相应设计空间和控制策略保障QTPP 稳定性［2］。

秦七风湿方由秦艽、山茱萸、珠子参3 味药材配伍组成，是陕西中医药大学杨秀清教授的临床经验方，具有散寒除湿、益气养阴、祛风止痛的功效，临床上常用于治疗类风湿性关节炎，疗效良好。近年来，课题组针对该方的物质组成、药理药效等方面进行了相关研究［3-6］，可为相关制剂的开发奠定基础。

喷雾干燥是用于液态物料干燥的流态化技术，具有瞬间干燥、受热时间短、温度低、操作流程管道化等特点［7］，已在食品、医药等领域得到广泛应用［8-12］，显示出良好的发展应用前景。目前，中药制剂在制备过程中依然存在工艺参数设置缺乏合理性、波动性大等问题，影响了中药制剂质量的稳定性。本实验基于QbD 理念，将其应用于秦七风湿方的喷雾干燥操作单元，建立喷雾干燥浸膏粉CQA 与喷雾干燥工艺CPP 的定量数学模型，采用设计空间法优化工艺，以保障浸膏粉质量的稳定性，同时考察其相关理化性质，为相关制剂的进一步开发提供依据。

1 材料

1.1 试剂与药物 秦艽、珠子参、山茱萸均购自陕西兴盛德药业有限责任公司，经陕西中医药大学刘世军教授鉴定，分别为龙胆科植物秦艽Gentiana macrophyllaPall.的干燥根、五加科植物珠子参Panax japonicusC.A.Mey.var.major（Burk.）C.Y.Wu et K.M.Feng 的干燥根茎、山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalisSieb.et Zucc.的干燥成熟果肉的炮制加工品，经检测均符合2015 年版《中国药典》 一部相关项下要求。麦芽糊精为分析纯（上海源叶生物科技有限公司）；硫酸铵为分析纯（天津市天力化学试剂有限公司）；水为蒸馏水。

1.2 仪器 YC-1800 型实验型喷雾干燥机（上海雅程仪器设备有限公司）；CPA225D 型电子天平［赛多利斯科学仪器（北京）有限公司］；HH-S8 型电热恒温水浴锅（北京科伟永兴仪器有限公司）；HJ-6B 型恒温磁力搅拌器（常州丹瑞实验仪器设备有限公司）；VOS-30A 型真空干燥箱（施都凯仪器设备有限公司）；TGL-20B 型离心机（上海安亭科学仪器厂）；101 型电热鼓风干燥箱（北京科伟永兴仪器有限公司）；Mastersizer 3000 型激光粒度仪（英国马尔文仪器有限公司）；BT-1000 型粉体综合特性测试仪（丹东百特仪器有限公司）。

2 方法与结果

2.1 秦七风湿方水提液制备 取秦艽300 g、山茱萸300 g、珠子参200 g，加10 倍量水提取2 次，每次2 h，合并滤液，滤过，即得。

2.2 喷雾干燥工艺

2.2.1 Box-Behnken 响应面法 在单因素试验基础上，以进风温度（A）、进料速度（B）、麦芽糊精含量（C）、溶液固含量（D）为影响因素，得粉率（Y1）、药粉含水量（Y2）为评价指标，采用Box-Behnken 响应面法进行试验，因素水平见表1，结果见表2。

表1 因素水平

表2 试验设计与结果

通过Design-Expert 8.06 软件进行拟合，结果见表3，方差分析见表4。

由表3 可知，Y1、Y2的P值均＜0.000 1，表明模型成立；相关决定系数分别为0.919 0、0.950 7，表明模型拟合程度较好；模型精密度较好，均大于 4；失拟项的P值均大于0.05，表明无失拟因素存在，可用于预测喷雾干燥过程中得粉率与浸膏粉含水量。以得粉率（Y1）为例，由表4 可知，因素A、D、CD、AD、A2有显著影响（P＜0.05）；各因素影响程度依次为A＞D＞C＞B。

表3 方程拟合

表4 方差分析

通过Design Expert 8.06 软件，以得粉率（Y1）为例，响应面分析见图1。由此可知，进风温度、溶液固含量有显著影响；随着进风温度增大，得粉率呈不断下降的趋势，这是因为在较高温度下浸膏粉易于发生黏壁现象，导致其损失严重；当溶液固含量较低时，浸膏粉粉粒小，质地较轻，易于随气流排出而导致得粉率下降。

2.2.2 设计空间建立 通过Design Expert 8.06 软件建立显著影响因素A、D的设计空间（进料速度7.5 mL／min，麦芽糊精含量20%），寻找同时满足2 个目标响应值（Y1＞75%，Y2＜5%）的所有因素构成设计空间。但由于模型预测值与真实值之间存在一定的客观误差，可能导致设计空间的边界具有不确定性，故在定义设计空间参数时加入置信水平α ＝0.05 的置信区间，以优化设计空间，提高设计空间准确度，结果应用Overlay plot 展示，见图2。图2A 中E 区域为未设定置信水平的设计空间，估计值有5%的概率无法满足工艺相应值的要求；图2B 中F 区域为加入95%置信区间后的优化设计空间，其范围缩小，设计空间所有点都符合工艺目标响应值的要求。

2.2.3 设计空间验证试验 在设计空间内随机选取9 个工艺设计参数点进行验证，结果见表5。由此可知，预测值与实际值较为接近，表明模型预测性较好；序号1～3 试验点位于优化设计空间内，其得粉率、含水量2 项CQA 符合工艺目标要求；序号4～6 试验点位于原设计空间内（未设定置信水平），其中4～5 得粉率、含水量均达到要求，而6的得粉率未达到；序号7～9 试验点位于设计空间外区域，其得粉率、含水量均未达到要求。综上所述，在设定95%置信区间的优化设计空间内选择工艺参数，所得浸膏粉CQA 可达到工艺目标要求；在未设定95%置信区间的设计空间内选择，可能无法满足要求（出现概率为5%）；在设计空间区域外选择，无法满足要求。在本实验条件下，秦七风湿方提取液适宜的喷雾干燥关键工艺参数为进风温度140～150 ℃，溶液固含量0.2～0.3 g／mL。

图1 各因素响应面图

图2 设计空间图

表5 设计空间验证试验结果

2.3 浸膏粉理化性质 在优化设计空间内，选择喷雾干燥工艺参数为进风温度145 ℃，溶液固含量0.25 g／mL，麦芽糊精含量20%，进料速度7.5 mL／min，制得秦七风湿方提取液喷雾浸膏粉。

2.3.1 水分 精密量取浸膏粉1.0 g，平行3 份，置于已干燥至恒重的称量瓶中，于105 ℃下烘干至恒重，测得含水量为（4.59±0.12）%。

2.3.2 溶解度指数 参考文献［13］报道的方法。取干燥至恒重的浸膏粉1.0 g，平行3 份，加到100 mL 纯化水中，37 ℃下磁力搅拌30 min，10 000 r／min 离心15 min 后，将离心管内的沉淀于105 ℃下干燥至恒重，计算溶解度指数，公式为溶解度指数＝ ［（药粉初始质量-沉淀物质量）／药粉初始质量］×100%。结果，溶解度指数为（92.47±1.10）%，表明其具有较好的溶解性。

2.3.3 吸水指数 参考文献［13］报道的方法。取浸膏粉2.5 g，加30 mL 纯化水溶解，置于50 mL 离心管中，30 ℃下间歇振荡30 min，3 000 r／min 离心10 min，分离出上清液与沉淀物，称量湿沉淀物质量、上清液固含量，计算吸水指数，公式为吸水指数＝ ［湿沉淀物质量／（药粉初始质量-上清液固含量）］×100%。结果，吸水指数为（94.77±2.90）%，表明其具有较好的润湿性。

2.3.4 引湿性 依据2015 年版《中国药典》 第四部通则9103“药物引湿性试验指导原则”进行实验。取干燥具塞玻璃称量瓶，于试验前一天置于25 ℃恒温干燥器［下部放置硫酸铵饱和溶液，相对湿度（80±2）%］中，精密称定质量（m1）；取浸膏粉适量，平铺于称量瓶中，厚度约1 mm，精密称定质量（m2）；称量瓶敞口，与瓶盖同置于恒温干燥器中24 h，并于不同时间点精密称定质量（m3），计算吸湿率，公式为吸湿率＝ ［（m3-m2）／（m2-m1）］×100%，绘制吸湿率-时间曲线，结果见图3。由此可知，浸膏粉在24 h 内吸湿率达22.98%，表明其极具引湿性，需要在制备及贮藏过程中加以注意。

图3 浸膏粉吸湿率-时间曲线

2.3.5 粒度及粒度分布 采用Mastersizer 3000 激光粒度仪检测，参数设置为加样量1.0 g，分散气压250 kPa，料斗间隙2 mm，检测时间20 s，平行6 次。结果显示，浸膏粉d10、d50、d90粒径分别为（5.06±0.03）、（18.62±0.47）、（345.17±3.54）μm，D（3，2）、D（4，3）粒径分别为（113.00±1.79）、（8.04±0.09）μm。

2.3.6 粉体学性质 采用粉体综合特性测定仪测定浸膏粉休止角、平板角、松装密度、振实密度，平行6 次，计算其压缩度、均齐度、Carr 流动性指数［14］。结果，浸膏粉休止角为（52.56± 0.81）°，平板角为（78.14 ± 1.38）°，振实密度为（0.645 3 ± 0.004）g／cm3，松装密度为（0.312 5±0.003）g／cm3，压缩度为0.515 7±0.006，均齐度为6.71±0.45，Carr 流动性指数为45.68±2.65。

当粉体休止角＞45°时，其流动性较差；粉体压缩度＞0.2 时，可能出现起拱现象［15］。均齐度表征粉体粒径的规整程度，其值越接近1，粉体规整程度越好，越有利于粉体流动。Carr 流动性指数是一种比较全面的粉体流动性表征参数，通过对粉体休止角、平板角、压缩度、均齐度（或凝集度）4 项指标进行综合评分［14］，范围为0～100，数值越高，表明其流动性越好，该指标与粉体流动性的相关性见表6［16］。

表6 粉体Carr 流动性指数评价

由上述测定结果可知，浸膏粉休止角大于50°，压缩度大于0.5，均齐度接近于7，Carr 流动性指数达到45.68，表明其整体流动性较差，与中药提取物成分组成有很大的相关性。由于中药提取物中往往含有多糖、黏液质等易吸湿性成分，故其吸湿性强、黏度大，导致其流动性差，不利于物料后续工艺操作，如在胶囊填充时易造成装量差异超限，在粉末直接压片制备片剂时易造成片重差异超限。因此，针对秦七风湿方浸膏粉吸湿性强、流动性差的问题，在生产过程中可根据实际情况添加适量干燥剂、润滑剂等辅料，或控制生产环境湿度、改善设备料仓几何结构、平滑度等来提高物料流动性。

3 讨论

本实验将QbD 理念应用于秦七风湿方的喷雾干燥过程，采用Box-Behnken 响应面法对其进行优化，构建了浸膏粉CQA 与工艺CPP 的定量数学模型及工艺设计空间，有利于实际生产操作，保障了该工艺的稳健性。另外，当秦七风湿方提取液直接进行喷雾干燥时，会出现严重的黏壁现象，造成浸膏粉损失严重，故又在药液中分别加入了适量淀粉、糊精、麦芽糊精作为助干剂，发现麦芽糊精可使黏壁现象较轻，浸膏粉得率较高。

同时，本实验也研究了秦七风湿方喷雾浸膏粉吸水性、润湿性、吸湿性、粉体学等性质，发现它具有良好的吸水性、润湿性，但吸湿性较强，流动性较差，提示在浸膏粉制备及贮藏过程中，需采取适当措施防止物料的吸湿受潮；在相关制剂制备时，也需采取适当措施以降低物料流动性差而导致的相关问题。