原发性膀胱印戒细胞癌的研究进展

王劭亮，罗恋凡，王 勇 综述 汤前军 审校

膀胱印戒细胞癌是一种罕见的肿瘤，约占所有膀胱癌的0.24%。患者就诊时通常为肿瘤中晚期， 5年平均生存率为27%～30%[1]。约25%的患者在诊断时发现有远处转移，60%的患者在1年内死亡[2]。为提高原发性膀胱印戒细胞癌诊治水平，笔者对该病的研究进展进行综述。

1 组织学和发病机制

印戒细胞是指细胞内充满黏液的液泡将深染的细胞核挤压到细胞的一侧，形成印戒的特征性表现。从组织学上看，印戒细胞癌有两种亚型：一种是印戒细胞“漂浮”在由稀疏的纤维组织形成的黏蛋白池中；另一种亚型表现为弥漫性浸润的印戒细胞，伴有鳞状基质，特征与皮革胃相似。以上两种亚型的混合类型并不少见[3]。

印戒细胞在高级别尿路上皮癌中通常被认为是一个小群体，因为肿瘤由单一的印戒细胞组成的形式仍然是罕见的。根据印戒细胞的百分比，有助于得出“原发性膀胱印戒细胞癌”的诊断[4]，然而还没有一个普遍接受和统一的标准。印戒细胞所占百分比与肿瘤恶性程度、预后密切相关。有学者认为，印戒细胞必须占肿瘤细胞50%以上可诊断为印戒细胞癌[5]。印戒细胞癌最重要的鉴别诊断是浆细胞样变的尿路上皮癌，因为后者也具有显著的印戒细胞样细胞群。许多较早报道的印戒细胞癌实际上是浆细胞样变[5]。在2016年新修订的世界卫生组织泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类中，原发性膀胱印戒细胞癌属于浸润性尿路上皮癌，其中还包括浆细胞样/弥漫型，均为膀胱尿路上皮肿瘤的亚型。在这个新分类中，膀胱印戒细胞癌不再归类为腺癌[6]。

原发性膀胱印戒细胞癌的发病机制仍存有争议。文献[7]报道有三种理论：第一种，印戒细胞癌起源于尿路上皮表面或腺性膀胱炎区域内的上皮，经过化生转化而来；第二种，膀胱印戒细胞癌起源于独立的印戒细胞，这些印戒细胞存在于正常的尿路上皮之中；第三种，膀胱印戒细胞癌直接从全能的尿路上皮细胞进化而来，不经过化生阶段。

免疫组织化学检查有助于鉴别原发性和转移性膀胱印戒细胞癌[8]。原发性和转移性膀胱印戒细胞癌，均可表现为细胞角蛋白7(CK7)阳性，CK20、癌胚抗原(CEA)、上皮膜抗原(EMA)、CDX2和绒毛蛋白表达降低，则倾向于原发性膀胱印戒细胞癌。而β-catenin染色的核表型则倾向于胃肠道起源的转移性膀胱印戒细胞癌[9-11]。

与最常见的膀胱尿路上皮癌相比，原发性膀胱印戒细胞癌的组织学分级、肿瘤分期、侵袭性更高。而且，尽管采取积极的多种治疗方式，原发性膀胱印戒细胞癌的肿瘤特异性生存率(CSS)仍然很差[4,12]。与膀胱肿瘤亚型相关的生存率差异可能反映了不同亚型膀胱肿瘤之间潜在的分子异质性。原发性膀胱印戒细胞癌可能具有独特的肿瘤发生机制，与膀胱尿路上皮癌相比，具有侵袭性更高的生物学行为。只有少数几个研究阐述了原发性膀胱印戒细胞癌的独特表型和高度侵袭性的生物行为机制。有假说认为胶样癌的黏多糖干扰了宿主免疫细胞对肿瘤细胞的辨别力，后者更易侵入周围组织，导致淋巴结的早期转移[8]。其他研究认为，原发性膀胱印戒细胞癌的肿瘤生物学行为和早期转移可能是由于基质金属蛋白酶的高表达和黏附分子(如E-cadherin)的低表达所致[13，14]。此外，目前诊断方法的局限性，延长了确诊时间，可以在一定程度上解释患者初次就诊时已是肿瘤中、晚期的原因。

2 临床表现

患者年龄多为50～70岁，与常见的膀胱尿路上皮癌一样，原发性膀胱印戒细胞癌亦好发于男性，男、女性别比约为3∶1[15]。原发性膀胱印戒细胞癌临床表现与更为常见的膀胱尿路上皮癌相比，并无特异性。最常见的症状是血尿，占比65%以上[1]。其他常见症状有排尿困难、尿急和耻骨上区疼痛。由于膀胱三角区肿瘤生长迅速，尿路梗阻类表现如少尿、膀胱刺激、腰部疼痛和肾功能不全亦可为发病初期表现。依照肿瘤TNM分期，在诊断时约25%有远处转移，约50%处于Ⅳ期，如T4b、淋巴结阳性或远处转移[12,15]。

膀胱印戒细胞癌的影像学检查并无特异性表现。最一致的表现是膀胱CT或彩超均可发现弥漫性增厚的膀胱壁。其他共同特点与膀胱尿路上皮癌相似，如静脉尿路造影检查可发现充盈缺损和肾积水。文献[1]报道，在膀胱镜检查时，2/3的患者会出现肿瘤外生性生长。从形态学上看，病变不一，可以表现为息肉样、带蒂的、无蒂的或者是浸润性溃疡。在其他一些病例，膀胱皮囊样、低顺应性改变通常是由于膀胱壁增厚或纤维化，而并不出现膀胱肿块样改变。相反，膀胱镜下常可见大片水肿区域。在这些类似于膀胱皮囊样改变的患者当中，常常是肿瘤晚期。这种组织学改变提示病变迅速浸润膀胱黏膜下层，而病变早期常缺乏明显的黏膜病变，这使得早期发现膀胱印戒细胞癌成为低概率事件[4]。

3 诊 断

膀胱印戒细胞癌的病理学诊断可以通过经尿道膀胱活检术来获得。由于该肿瘤呈浸润性生长，且可能缺少明显的黏膜改变，因此获取膀胱的全层进行活检显得尤为重要[4]。值得注意的是，大多数膀胱腺癌是由邻近器官，如结肠、前列腺癌直接浸润而来，甚少是转移性的。因此，如果膀胱肿瘤是由单纯性印戒细胞组成的，应寻找远处的原发病灶。如果膀胱肿瘤是由印戒细胞和尿路上皮细胞混合组成的，则应认为是膀胱来源的。而且，原发性膀胱印戒细胞癌约63%是孤立性病变[5]。

同膀胱尿路上皮癌一样，必需的检查包括胸部、腹部和盆腔CT以及上尿路的CTU检查。而且，胃十二指肠镜、结肠镜、乳腺钼靶、妇科检查都是必要的，以寻找原发病灶。有学者建议行PET/CT检查和MRI检查以确定分期诊断，然而，这些检查的价值仍然没有得到公认[16]。尽管对于癌胚抗原进行了广泛的研究，但还没有发现原发性膀胱印戒细胞癌的肿瘤标志物。

4 治 疗

目前，对原发性膀胱印戒细胞癌的治疗仍然没有共识。原发性膀胱印戒细胞癌的最佳治疗方式尚未确定[17]。该肿瘤的诊断和治疗需要多学科介入，包括泌尿外科、肿瘤科、影像科、病理科。在病例报告和回顾性研究中，治疗方式包括手术、放疗、化疗以及它们的联合应用。

4.1 手术 在70%的文献报道中，将手术作为治疗性的手段[3]。手术方式包括经尿道病变切除术、膀胱部分切除术、膀胱根治性切除术、尿液转流术。学者们倾向于选择膀胱根治性切除术而不是膀胱部分切除术，因为影像学检查并不能全部显示局部浸润[18]。当然，对于少数体积较小、境界清楚的原发性膀胱印戒细胞癌或者脐尿管印戒细胞癌，膀胱部分切除术或经尿道膀胱肿瘤切除术仍然可以被推荐，而且这类患者的预后通常较好[19]。

4.2 放疗 膀胱印戒细胞癌被认为是放疗不敏感肿瘤[20]。在2例印戒细胞混有尿路上皮癌的病例中，采用放疗后，印戒细胞仍占有主导地位，提示膀胱印戒细胞癌对放疗反应较差[21]。相比较而言，肌层浸润性膀胱肿瘤对于放疗的反应性较强。辅助性放疗的目的在于改善肿瘤局部浸润和减少淋巴结转移的可能性。联合放疗和化疗治疗原发性膀胱印戒细胞癌，罕有文献报道。Singh等[10]报道1例膀胱印戒细胞癌转移患者在使用卡培他滨和奥沙利铂化疗后，对下腹部膀胱区进行区域性适形调强放疗，增强了放疗的敏感性，获得了16个月的持续放疗效果。据此，该学者认为如同胃肠道肿瘤一样，放疗和化疗可以有效配对，这种治疗模式尤其适用于转移癌患者。

4.3 化疗 原发性膀胱印戒细胞癌被认为对治疗晚期膀胱尿路上皮癌的标准化疗药物呈耐药性。然而，由于病例罕少，对该肿瘤的不同化疗方案的治疗效果评估非常有限，没有进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。学者报道2例原发性膀胱印戒细胞癌患者在行根治性膀胱切除术后，辅以顺铂和吉西他滨治疗后，1例(pT3bN1M0)患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别达到18个月和22个月[7]。另1例(pT4aN0M0)化疗后随访8个月，无复发证据[10]。然而，大多数患者，对顺铂和吉西他滨联合治疗无疗效[1]。有报道显示顺铂和氟尿嘧啶联合治疗有效，1例(pT3bN0M0)患者行根治性膀胱切除术后辅以顺铂和S-1(口服氟尿嘧啶衍生物)治疗，获得了90个月的长期存活[2]。在原发性膀胱印戒细胞癌中，最常用的化疗药物是铂类药物，其次是氟尿嘧啶衍生物和蒽环类药物[15]。

5 预 后

原发性膀胱印戒细胞癌的预后差，原因包括出现症状时间较晚，无症状进展期较长，多种治疗方式疗效不佳以及肿瘤生物学表型的侵袭性较高[22]。非脐尿管肿瘤、癌胚抗原指标升高及膀胱弥漫性皮囊样组织改变可能与预后较差相关[15]。未接受治疗的患者，自然病程为3.5个月[1]。有学者报道，患者1年总体生存率为60%，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的5年生存率为75%、38%、12%[18]。一项54例原发性膀胱印戒细胞癌患者的研究，Ⅰ到Ⅲ期的5年生存率接近50%，但Ⅳ期的2年存活率为0。接近50%的患者在诊断时为Ⅳ期，其中位生存期约为8个月[18]。一项SEER(癌症监测、流行病学和结果数据库)研究显示，原发性膀胱印戒细胞癌的3年肿瘤特异性生存率为32%(n=103)，远远低于膀胱尿路上皮癌的3年肿瘤特异性生存率(67%，n=14,648)[1]。有学者认为，在调整患者分级、分期、特征和治疗后，印戒细胞癌的组织学分级是一个独立的生存率预测指标[4]。与膀胱黏液癌、乳头状和未分类的膀胱肿瘤亚型相比，原发性膀胱印戒细胞癌的5年生存率是最差的[19]。

6 展望和总结

过去几十年里，在开发新的系统性治疗膀胱癌方法方面没有取得实质性进展，这可能与尚未全面理解膀胱癌发生和进展的生物学机制有关。然而，近年来的深入研究增强了我们对膀胱癌分子谱的认识，使新的靶向治疗手段的开发成为可能[5]，同时也凸显出膀胱癌是一种在分子层面和临床层面都极其复杂的多类型的疾病。近年来，在分子生物学、基因组学、生物信息学、免疫学等领域的深入研究，加深了学者对膀胱癌的认识，促进了新的靶向治疗方法的研发。长期以来，免疫治疗一直被认为是尿路上皮癌的潜在治疗选择，因为免疫失调被公认为在肿瘤发生、发展中发挥着重要作用。最有前途的免疫调节疗法包括靶向细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原-4(CTLA-4)的位点抑制剂和作用于程序性细胞死亡受体-1蛋白(PD-1)及其配体(PD-L1)的靶向药物[23，24]。

综上所述，原发性膀胱印戒细胞癌是一种罕见的疾病，预后很差。在泌尿外科、肿瘤科、放射科、病理科等多学科介入下，对原发性膀胱印戒细胞癌的诊治进行研究和讨论是必要的。目前，该肿瘤的治疗常常基于膀胱尿路上皮癌的治疗经验，而对该肿瘤的治疗尚无共识。因为该肿瘤的罕见性和缺乏随机研究，该病的最佳治疗方法尚未确定。鉴于原发性膀胱印戒细胞癌的罕见性，多中心的临床试验和国际合作是改善患者预后的必要条件。