代谢相关脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病的过去、现在和未来

沈 波 陆伦根

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科(200080)

代谢相关脂肪性肝病[metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease, MAFLD]过去称为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，是目前最常见的肝脏疾病，即所谓的脂肪肝。预计到2030年，中国将有约3.1亿例MAFLD/NAFLD患者[1]。尽管早期MAFLD/NAFLD不会对健康产生显著影响，但其进展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)阶段，将导致肝纤维化和肝硬化甚至肝肿瘤发生[2]。回顾NAFLD的历史，其本身的定义、检查手段和治疗方式都发生过重大变化。本文拟从过去和近年来MAFLD/ NAFLD相关研究积累的经验和进展出发，探讨未来该类疾病诊疗的进展和发展方向。

一、MAFLD/NAFLD的过去

1. NAFLD的定义：NAFLD的发现和定义是一个漫长的过程。早在1836年，Addison就首次描述了脂肪肝[3]。随后，病理学家发现了脂肪肝与糖尿病、肥胖和酗酒之间的关系，但这些发现并未将与酒精摄入无关的脂肪肝从中区分出来。直至1980年，美国病理学家Ludwig等[4]才首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎”定义与酒精摄入无关而与肥胖密切相关的肝脏疾病。1986年，Schaffner等[5]首次使用“非酒精性脂肪性肝病”这一名词。最终，NAFLD定义为在排除大量饮酒和其他肝脏疾病后，肝脏出现的以肝细胞脂肪变性为特征的相关疾病[6]。最近30年，NAFLD及其相关NASH的危害逐渐受到临床医师的重视。

2. NAFLD与代谢综合征(metabolic syndrome)和易感基因的关系：早年，临床医师对NAFLD与代谢综合征之间关系的认识较模糊。尽管早在1950年，已有学者发现糖尿病等代谢综合征表现会导致肝损伤[7]，但真正认识到NAFLD与代谢综合征之间的关系，已是1970年后。之后大量研究发现了NAFLD与代谢综合征之间的紧密联系，并提出了NAFLD是代谢综合征的肝脏表现这一观点[8-10]。并且，NAFLD与代谢综合征之间的关联是相互的，肝功能受损可用于预测2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)和代谢综合征发生[11]。全基因组关联研究的开展从遗传学角度进一步加深了对NAFLD的理解。最早的肝脏全基因组关联研究可追溯至2008年[12]。至少有5种基因变异被发现与NAFLD的进展密切相关，包括含patatin样磷脂酶结构域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing protein 3, PNPLA3)、跨膜6超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)、膜结合O-酰基转移酶结构域7(membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7, MBOAT7)、葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulator, GCKR)和羟基类固醇17-β脱氢酶13[hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 13, HSD17B13]基因[6]。研究[12]发现，PNPLA3基因rs738409位点等位基因G纯合子携带者的肝脏脂肪含量是非携带者的2倍以上。这些研究进展提示了NAFLD与遗传易感性之间的紧密联系。

3. NAFLD的诊断和监测：过去，NAFLD的明确诊断主要依靠肝脏组织病理学检查，即需行肝穿刺活检。但肝穿刺存在患者接受度差、易发生并发症等问题，限制了通过肝穿刺长期随访肝脏脂肪沉积和肝纤维化进展的可能性。常规影像学检查手段(包括B超、CT和MRI)对肝脏脂肪沉积和肝纤维化难以做到精确定量检测，不能起到长期随访的作用，也无法替代肝脏组织病理学检查。单纯血清学评估模型包括Fibrosis-4(FIB-4)指数、NAFLD纤维化评分(NAFLD Fibrosis Score, NFS)、AST/血小板比值指数(AST to platelet ratio index, APRI)，也难以准确预测肝纤维化进展[13]。

4. NAFLD的治疗：过去，通过改变生活方式减轻体质量是NAFLD最主要的治疗手段。NASH患者体质量减轻>5%可改善肝脏脂肪变性，体质量减轻>10%时，肝纤维化也能得到改善[14]。但该方式存在患者依从性差、难以长期坚持的问题。有指南推荐维生素E用于治疗不伴有T2DM的NAFLD患者，推荐抗糖尿病药物吡格列酮联合维生素E用于治疗伴有T2DM的NAFLD患者，但这一治疗方式仍存在争议[15]。

总体而言，既往研究将NAFLD与其他肝脏疾病明确区分开，有利于认识NAFLD发展的进程，但其定义和诊断是排除性的，既不能很好地匹配NAFLD易感基因研究新进展，也不能将伴有酒精性脂肪肝或病毒性肝炎的NAFLD患者纳入诊断。此外，过去的定义方式亦不能提示NAFLD与代谢综合征之间的紧密联系。

二、MAFLD的现在和未来

1. NAFLD更名为MAFLD及其相关影响：随着NAFLD研究的进展，其定义和诊断标准的滞后性最终促使国际专家委员会提出将NAFLD更名为MAFLD的建议[6]，并推出了新的诊断标准。最重要的改变是取消了排除性诊断，改为根据阳性标准进行诊断：肝脏影像学、病理学或血液生化标志物提示脂肪肝存在，同时满足以下3项条件之一：超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍[16]。中华医学会肝病学分会也正式提议将NAFLD更名为MAFLD[17]。

新的命名和诊断标准不但能很好地纳入伴有酒精性脂肪肝或病毒性肝炎的患者，而且能更直观地显示疾病与代谢综合征之间的联系[18]。在新推出的诊断标准中，具有相关易感基因变异危险因素的非肥胖型脂肪肝个体更易被纳入诊断。但新的命名方式也引发了新的问题，即加大了疾病的异质性，导致有必要对MAFLD进行进一步分类，这可能是后续研究的重点[19]。此外，更名对相关药物研发可能存在的利弊也有待观察。

2. MAFLD的诊断和监测：目前确诊MAFLD的方式仍主要是肝穿刺活检病理学检查，但无创检查有替代肝穿刺的趋势。基于超声和MRI的技术将是未来发展的重点。目前对于肝脏脂肪沉积的检测，基于肝脏MRI Dixon序列的氢质子密度脂肪分数(MRI-proton density fat fraction, MRI-PDFF)已取得较高的精度和准确性，甚至超过了肝脏组织病理学检查，有研究者提出其可作为评估肝脏脂肪沉积的金标准[20]。超声弹性成像(elastography)也可用于评估肝脏脂肪沉积，但较之MRI-PDFF，其存在受控衰减参数(controlled attenuation parameter, CAP)cut-off值的界定等问题。肝纤维化的检测手段包括超声弹性成像和磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)。目前认为MRE是MAFLD患者肝脏硬度测量(liver stiffness measurement, LSM)最准确的方法，已被建议作为肝活检的替代[21]。但目前影像学技术仍难以撼动肝脏组织病理学检查的地位，相关指南和临床药物试验仍然将肝穿刺活检组织病理学作为金标准，一方面是因为技术尚存在局限性，另一方面是临床医师对于影像学技术的应用也需要一个逐步加深理解的过程。

影像学与血清学联合的无创检查可能更具应用前景。MEFIB(MRE与FIB-4指数组合)和FAST(FibroScan-AST，振动控制瞬时弹性成像LSM检测、评估肝脏脂肪沉积的CAP检测与血清学指标AST组合)均可有效检测肝纤维化进展，可能是未来发展的方向[13]。

3. MAFLD治疗的新进展：目前MAFLD的主要治疗方式仍是通过改变生活方式控制体质量，但相关药物的研发前景十分广阔。许多药物目前处于临床试验阶段，部分已进入Ⅱ、Ⅲ期临床。MAFLD治疗药物主要分为糖脂代谢相关药物、胆汁酸代谢相关药物、抑制炎症反应相关药物、控制细胞凋亡相关药物等。目前已进入Ⅲ期临床的药物包括法尼酯X受体(Farnesoid X receptor, FXR)激动剂奥贝胆酸(obeticholic acid)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)α/δ双重激动剂elafibranor、趋化因子受体CCR2/5双重拮抗剂cenicriviroc、凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal regulating kinase 1, ASK1)抑制剂selonsertib等[15]。但上述药物均未获得美国食品药品管理局(FDA)批准。仅奥贝胆酸改善NASH肝纤维化的中期试验结果较为理想，但距获得FDA批准仍有距离。相信随着相关药物的研发，MAFLD的治疗将会取得突破性进展，使用药物控制MAFLD肝脏脂肪变性、炎症和纤维化将成为可能，相关治疗方案也会更加完善。

三、结语

综上所述，MAFLD/NAFLD的过去是人类对这类疾病不断加深理解的过程，而现在NAFLD更名为MAFLD将是人类认识这类疾病的新起点。未来，更名和诊断标准的变化将给这类疾病的临床诊疗和学术研究带来新的机遇和挑战，相关药物的研发也将不断给MAFLD的治疗带来新的希望。