质子泵抑制剂对胃食管反流病夜间反流症状的疗效 ——华北地区数据分析*

孙恺蒂 马 双 惠洋洋 王 彬 朱兰平 陈 鑫 王邦茂

天津医科大学总医院消化科(300052)

烧心和反酸是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者夜间较为常见的症状，据报道45%～88.9%的GERD患者存在夜间反流症状[1-6]。尽管夜间症状发作频率低于日间，但有夜间症状者病情往往更为严重[4,7]。大量证据表明反流症状与睡眠障碍之间有着很强的相关性[1,3,5-6,8-12]，包括入睡困难、睡眠时间缩短、睡眠中觉醒、睡眠质量差等，同时GERD的夜间症状也严重影响患者的生活质量[2，5]。

研究显示GERD与睡眠障碍之间的影响是相互的，夜间反流症状可导致睡眠障碍，睡眠障碍又可通过延长反流的胃酸与食管黏膜的接触时间以及增加食管对酸反流的感知而加重反流症状[13-16]。我国一项调查表明，夜间酸反流增加是诱发GERD患者睡眠障碍的重要因素，伴睡眠障碍的GERD患者存在夜间酸反流和糜烂性食管炎的比例更高[17]。此外，夜间反流症状还与糜烂性食管炎以及其他呼吸道并发症风险增加相关[18]。因此，有效管理夜间反流症状和反流相关睡眠障碍，对于改善GERD患者的生活质量和预后至关重要。

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)治疗是改善GERD患者反流症状、修复受损食管黏膜的主要手段。多项临床试验表明PPIs治疗可明显减轻夜间反流症状，改善睡眠质量[1,9,12，19-21]，但目前尚无PPIs对GERD人群夜间反流症状及其相关睡眠障碍治疗效果的真实世界研究。本研究针对PPIs在我国华北地区一般GERD人群中对夜间反流症状及其相关睡眠障碍的疗效进行探讨。

对象与方法

一、试验设计和研究对象

本研究为一项多中心前瞻性观察性研究。招募2017年7月—2018年3月就诊于我国华北地区11家三级医院的患者。研究方案经天津医科大学总医院医学伦理委员会批准(批准号：IRB2017-113-01)，遵照《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》进行。所有参与者均于研究开始前签署书面知情同意书。研究在中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)注册，注册号：ChiCTR1800017652。

纳入标准：①年龄18～80岁；②首次诊断为GERD且过去4周内未使用任何酸抑制剂，或有GERD病史但过去4周内未使用任何酸抑制剂；③入组前3个月每周至少有一晚出现烧心或反酸。排除标准：①活动性消化性溃疡、慢性肝病、慢性肾病、严重的不受控制的心肺疾病(如心律失常、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心力衰竭等)、心理疾病或精神障碍病史、疑似或确诊恶性肿瘤；②胃或食管手术史；③药物或酒精滥用史；④工作时间为夜间；⑤孕期或哺乳期女性。

二、日记卡和问卷调查

PPIs治疗方案于患者入组前由接诊医师制订。患者每日填写日记卡，记录症状发作次数和严重程度，并于每次随访时填写问卷。日记卡和问卷内容包括夜间胃食管反流症状、胃食管反流相关睡眠障碍、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)[22]问卷和PPIs治疗方案。数据采集时间点分别为基线期、PPIs治疗后2周±3 d和4周±3 d。问卷填写在参与研究的工作人员指导下完成。

1. 夜间胃食管反流症状及其相关睡眠障碍评价：夜间胃食管反流症状一般定义为睡眠时因反流症状(包括酸反流引起的夜间咳嗽或窒息)觉醒时出现的典型烧心或反酸症状[15]。患者需在日记卡上回答以下与夜间胃食管反流症状和反流相关睡眠障碍相关的问题，包括：“您昨晚是否出现过夜间胃食管反流症状？(是或否)”；“您是否因夜间烧心或反酸而难以入睡或因此醒来？(是或否)”；“下列哪一种症状导致了您的睡眠障碍？(烧心、反酸)”。随访时填写的问卷中需根据之前1周的日记卡记录回答以下问题，包括：“您经历了多少天的夜间胃食管反流症状？(请填写累计天数)”；“您有多少天因为胃食管反流症状而出现睡眠障碍？(请填写累计天数)”。

2. 睡眠质量评价：主观睡眠质量的评价采用PSQI评分。PSQI是一个标准化评定量表，由睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物的使用、日间功能障碍七个维度组成。每个维度计0～3分，总分为7个维度计分之和。PSQI评分>5表明睡眠质量不佳。

3. 药物疗效评价：夜间胃食管反流症状完全缓解定义为之前1周从未经历夜间胃食管反流症状；症状缓解定义为与上一次随访评估相比，出现症状的天数减少50%以上；症状改善定义为与上一次随访评估相比，出现症状的天数有所下降，但不超过50%；无改善定义为服用PPIs后疗效不符合上述“完全缓解”、“缓解”和“改善”标准。胃食管反流相关睡眠障碍的改善情况以同样方式定义。通过分析治疗2周和4周后夜间胃食管反流症状和反流相关睡眠障碍的缓解率评价PPIs的疗效。比较最常用的PPI与其他类型PPIs的疗效差异。

4. 不良事件：通过问卷记录患者在研究过程中出现的不良事件。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

经纳入和排除标准筛选后，初步纳入1 000例GERD患者。随访过程中，其中250例因下述原因剔除：37例于随访早期阶段退出研究；61例中途改变PPIs类型；70例在初始症状消失后自行停止服用PPIs；82例失访。最终750例患者纳入评价，其中男性397例(52.9%)，女性353例(47.1%)，年龄18～79岁，中位值54岁，平均(51.21±13.82)岁；体质指数(BMI)15.82～35.16 kg/m2，中位值24.61 kg/m2，平均(24.43±2.89)kg/m2。基线PSQI评分1～18，中位值6，平均6.82±3.38，427例(56.9%)PSQI评分>5。

二、PPIs使用情况

每一患者个体研究过程中均服用同一种PPI，至少每日1次。526例(70.1%)根据说明书推荐的标准化剂量每日服用一次PPIs，44例(5.9%)在随访期间增加了PPIs剂量。最常见的PPIs类型为雷贝拉唑(69.1%，518例)，平均日剂量为(13.61±6.63) mg；其他使用的PPIs类型包括艾司奥美拉唑(8.5%，64例)、兰索拉唑(11.3%，85例)、泮托拉唑(4.0%，30例)和奥美拉唑(7.1%，53例)，日平均剂量分别为(26.65±12.79) mg、(39.19±16.01) mg、(62.67±41.50) mg和(29.06±10.05) mg。

三、PPIs对夜间胃食管反流症状及其相关睡眠障碍的影响

51.3%(385/750)的患者夜间胃食管反流症状在PPIs治疗4周后缓解，其中32.5%(244/750)为完全缓解，48.7%(365/750)对目前治疗无应答。对于夜间胃食管反流相关睡眠障碍，78.0%(585/750)的患者基线期存在由夜间反流症状导致的睡眠障碍。经PPIs治疗4周后，缓解率达到68.5%(401/585)，其中51.5%(301/585)为完全缓解。治疗4周后，夜间胃食管反流症状和反流相关睡眠障碍的缓解率和完全缓解率均明显高于治疗2周后的评估结果，差异有统计学意义(P均<0.05；图1)。

四、PPIs对睡眠质量的影响

56.9%(427/750)的患者基线期存在睡眠质量不佳(PSQI评分>5)。PPIs治疗2周后，PSQI评分均值从基线期的6.82±3.38下降至5.36±2.58，治疗4周后进一步下降至4.56±2.50，PSQI中位值也从6逐步下降至5和4，存在睡眠质量不佳患者的比例逐步下降至40.7%(305/750)和32.7%(245/750)，与基线期相比差异均有统计学意义(P均<0.05；图2)。

*与治疗2周后比较，P<0.05

五、雷贝拉唑与非雷贝拉唑疗效比较

本组2/3以上的患者使用雷贝拉唑治疗，故将患者分为雷贝拉唑组和非雷贝拉唑组作进一步分析。两组人口统计学和基线特征见表1，组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗4周后，雷贝拉唑组夜间胃食管反流症状获得缓解者的比例明显高于非雷贝拉唑组[57.5%(298/518)对37.5%(87/232),P<0.05；图3A]，同时，该组反流相关睡眠障碍的缓解率亦明显高于非雷贝拉唑组[72.9%(299/410)对58.3%(102/175),P<0.05；图3B]，差异均有统计学意义。治疗4周后，雷贝拉唑组睡眠质量不佳者比例亦明显低于非雷贝拉唑组，差异有统计学意义[(27.8%(144/518)对43.5%(101/232),P<0.05；图3C]。

六、不良事件

表1 雷贝拉唑组和非雷贝拉唑组人口统计学和基线特征比较

*与基线期(0周)比较，P<0.05

图3 不同PPIs治疗4周对夜间胃食管反流症状(A)、反流相关睡眠障碍(B)和睡眠质量(C)的影响

本研究在整个随访过程中无患者报告不良事件。

讨 论

我国一项全国性调查显示，夜间胃食管反流症状在中国GERD人群中较常见，患病率为56.1%；存在夜间反流症状的患者中，有睡眠障碍者占80.1%，明显高于无夜间反流症状者的25.8%[6]。夜间胃食管反流症状导致的睡眠障碍患病率与西方国家相当。美国一项针对1 000例每周至少出现一次烧心症状者的全国性电话访问调查中，79%的受访者报告经历夜间烧心，其中75%报告其睡眠受夜间烧心症状影响，40%认为夜间烧心导致次日日间工作效率降低[3]。另一项纳入11 685例GERD患者的调查显示，高达88.9%的受访者有夜间反流症状，68.3%的受访者经历过睡眠障碍，有夜间反流症状者更易经历睡眠障碍(OR=1.53)；睡眠障碍可使整体工作效率受限增加5.5%，日常活动受限增加10.9%[5]。夜间睡眠对免疫功能和炎症反应有重要调节作用，睡眠障碍相关的免疫和炎症反应紊乱可能参与了感染性疾病、心血管疾病、癌症甚至抑郁的发生[23]，因此建议GERD患者进行睡眠管理[24]，而加深对夜间胃食管反流症状与睡眠障碍之间相互关系的认识可能有助于提供更好的管理策略。本研究是第一个根据真实世界数据评估PPIs对我国一般GERD人群夜间胃食管反流症状及其相关睡眠障碍疗效的研究。入组GERD患者中78.0%存在夜间胃食管反流相关睡眠障碍，基线期睡眠质量不佳者的比例为56.9%，夜间反流相关睡眠障碍患病率与我国全国性调查结果相似[6]。

既往已有大量研究报道了不同PPIs对GERD患者夜间胃食管反流症状及其相关睡眠障碍的治疗效果。一项纳入864例夜间频繁出现烧心症状(≥2 d/周)患者的随机双盲安慰剂对照试验显示，兰索拉唑15 mg或30 mg qd对于缓解夜间烧心症状疗效显著[25]，但该研究未评价兰索拉唑对睡眠质量的影响。比较不同剂量艾司奥美拉唑与安慰剂疗效的多中心随机双盲安慰剂对照试验表明，服用艾司奥美拉唑20 mg或40 mg qd的胃食管反流相关睡眠障碍和中重度夜间烧心患者，50%以上夜间烧心症状获得缓解，70%以上反流相关睡眠障碍获得缓解，效果明显优于安慰剂，睡眠质量和工作效率亦有显著提升[19]。日本一项纳入134例GERD患者的多中心研究[9]显示，雷贝拉唑10 mg qd治疗8周可显著降低GERD症状频率量表(Frequency Scale for Symptoms of GERD, FSSG)评分和PSQI评分。另一项针对经常规剂量PPIs治疗后症状难以缓解的GERD患者的研究[26]显示，雷贝拉唑10 mg bid治疗4～8周能显著改善FSSG评分和睡眠障碍。本次华北地区真实世界临床研究结果显示，经为期4周的PPIs治疗，51.3%的GERD患者夜间胃食管反流症状有所缓解，效果明显优于PPIs治疗2周(34.7%)。同时，反流相关睡眠障碍也获得明显缓解，睡眠质量不佳者比例和PSQI均分均较基线期显著降低。此外，本研究还发现雷贝拉唑对夜间胃食管反流症状、反流相关睡眠障碍和睡眠质量的改善作用优于其他类型的PPIs。既往研究[27]亦发现，与艾司奥美拉唑相比，雷贝拉唑缓解夜间烧心症状的效果更好。然而，由于本研究随访时间较短，未能观察不同类型PPIs的长期疗效。此外，本研究未对服药时间作统一要求，部分患者于日间服药，部分则于晚间服药，因此研究结果尚需设计更严谨、随访时间更长的临床试验加以验证。

与既往相关研究相比，本研究具有如下优势。首先，作为一项大样本量的真实世界研究，本研究首次评估了PPIs治疗中国GERD患者夜间胃食管反流症状和反流相关睡眠障碍的疗效，研究结果有助于指导临床用药。其次，研究涵盖了反酸症状，可代表绝大部分GERD患者。根据GERD蒙特利尔定义，烧心和反酸均为典型反流症状[28]。据报道，反酸可能是GERD患者对PPIs治疗应答不完全的主要原因；夜间反酸发生较烧心更为频繁，与日间症状相比，夜间反酸加剧的程度亦较烧心更为严重[29-30]。然而既往探讨PPIs对夜间胃食管反流症状影响的研究多聚焦于烧心症状，很少有关注反流症状者。本研究招募的有夜间胃食管反流症状的GERD患者症状发作频率至少为1 d/周且反流症状包括典型烧心和反酸，因此可代表绝大部分GERD患者。此外，与随机对照试验相比，本研究纳入了更多存在基础共病、同时服用其他药物以及其他通常被随机对照试验排除的研究对象，研究数据可能更能反映中国GERD患者的真实用药情况。

本研究的局限性主要表现在以下几点。首先，数据来源于患者自行填写的日记卡和问卷，可能受记忆偏差和患者对疾病认知的影响，且未纳入可能影响睡眠质量的精神心理因素。其次，未行食管24 h pH监测和多导睡眠监测，对夜间胃食管反流和睡眠质量缺乏客观评估。第三、研究对象均源自天津市和河北省，存在地域局限性。第四，部分入组患者在开始PPIs治疗前未行胃镜检查，因此未能根据GERD分型作亚组分析。目前对不同亚型GERD患者的睡眠障碍程度是否存在差异尚无定论。我国台湾省一项研究[31]显示非糜烂性反流病与糜烂性食管炎患者的睡眠障碍程度差异无统计学意义。日本学者则发现与反流性食管炎患者相比，非糜烂性反流病患者更易发生睡眠障碍[9]。多项研究表明糜烂性食管炎患者对PPIs治疗的应答优于非糜烂性反流病[32-33]。因此，需进一步评价PPIs在不同亚型GERD人群中的客观疗效。第五，本研究未单独记录患者使用PPIs前后的催眠药物使用情况，但PSQI评分条目中包含催眠药物的使用频率，可能在一定程度上降低结果偏差。此外，本研究评价PPIs疗效的时间点为治疗2周后和4周后，而部分患者可能需接受更长时间的治疗才能获得症状缓解，因此对当前治疗无应答可能并非真正的无应答，需延长治疗和随访时间以进一步评价PPIs的疗效。最后，在中国GERD患者中，对PPIs治疗无应答的原因尚不明确，相关机制研究有待开展。

综上所述，我国华北地区有夜间胃食管反流症状的GERD患者大部分存在反流相关睡眠障碍。PPIs治疗可有效缓解夜间胃食管反流症状及其相关睡眠障碍，从而提高睡眠质量。

致谢：感谢李姝副主任医师(天津医科大学总医院)、赵威副主任医师(天津医科大学总医院)、姜葵主任医师(天津医科大学总医院)、张国梁主任医师(天津市第一中心医院)、周正华主任医师(天津中医药大学第一附属医院)、刘艳迪主任医师(天津市人民医院)、叶青主任医师(天津市第三中心医院)、邓全军副主任医师(武警特色医学中心)、刘改芳主任医师(河北省人民医院)、王军民主任医师(河北医科大学第三医院)、常丽丽主任医师(石家庄市人民医院)、张瑞星主任医师(河北医科大学第四医院)参与本研究数据收集。