维生素D缺乏与多系统疾病相关性的研究进展

王志强 综述 李贤慧 审校

维生素D严重缺乏已不多见，然而亚临床的维生素D不足和缺乏逐渐增多，已成为全球性健康问题[1]。维生素D不足或缺乏与神经精神类疾病、免疫低下自身免疫性疾病、心血管类疾病、关节退化骨关节炎、过敏性疾病等密切相关[2]。人体所需的维生素D 90%来源于皮肤经紫外线B(UVB)照射而产生。然而由于生活方式日趋现代化，户外活动愈来愈少，加之物理避光及化学防晒措施的应用，维生素D缺乏病日趋常见。因此，为提高广大官兵防病意识普及防病知识，本文对维生素D不足引起常见病的机制和原理进行综述，并针对引起体内维生素D不足的常见原因推荐补充体内维生素D的最佳方法。

1 与过敏性疾病的相关性

近几十年过敏性疾病在全球范围内发病率逐年上升，有的地区或国家发病率甚至达20%～30%，已成为世界性公共卫生问题[3]。常见的过敏性疾病主要包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎(湿疹)、食物过敏等，属于Ⅰ型超敏反应。

过敏性疾病的共同病理特征是在过敏原亦称变应原 (allergens)刺激下，皮下淋巴组织、呼吸道和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞增殖分化并产生大量特异性IgE抗体，进而活化肥大细胞，使嗜碱性粒细胞脱颗粒，产生过敏反应。在激活B细胞产生特异性IgE抗体过程中，CD4+Th2细胞及其分泌的IL-4等因子起了至关重要的作用。而1,25(OH)2D3可以抑制初始Th2细胞释放IL-4；并且1,25(OH)2D3能增加IL-10的表达，减少外周血B细胞IgE的释放[4，5]。因此，维生素D不足时，机体容易对变应原产生过敏反应。除此之外，还有一个重要的机制：1,25(OH)2D3能够增强单核细胞、巨噬细胞和各种上皮细胞，包括皮肤的角质形成细胞、肠、肺、角膜细胞合成分泌防御素(defensin)和抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)[6，7]。防御素和抗菌肽是皮肤和黏膜分泌的具有广谱抗菌、抗病毒、杀寄生虫、抗肿瘤等活性的小分子多肽，是免疫系统抵御外界病原微生物侵袭的第一道防线中有效的化学防御屏障。抗菌肽除了具有较强的直接杀灭有害微生物的功能外，还可趋化树突状细胞、单核细胞和记忆T细胞，并启动适应性免疫，进一步高效抵抗微生物感染[8]。从这一角度看，若机体内体维生素D不足时，皮肤和黏膜清除和抵御变应原的能力会降低，引起过敏反应的风险会增高。

2 与呼吸道感染的相关性

呼吸道感染包括上呼吸道感染和下呼吸道感染。上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎性反应，普通感冒和流感最常见。下呼吸道感染主要是支气管炎和肺炎较常见。流行病学和临床研究显示血清25(OH)D3浓度最低的冬春季节正是呼吸道感染多发的季节，血清25(OH)D3浓度越低患呼吸道感染的风险越高，感染的严重程度越高，病程越长[9]；补充维生素D对预防和治疗呼吸道感染均有益处[10]。分子生物学实验研究表明，当病原体进入呼吸道时，进入部位的上皮细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞均可通过Toll样受体识别病原体而激活，激活的上皮细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞 VDR和CYP27B1(1α-hydroxylase，1-α羟化酶)表达上调，利用血清25(OH)D3合成1,25(OH)2D3，形成免疫反应部位的1,25(OH)2D3自分泌和旁分泌机制，使1,25(OH)2D3在感染部位充分发挥免疫调节作用[11，12]。其中重要的作用是1,25(OH)2D3通过VDR作用于抗微生物肽(human cationic antimicrobial peptide, hCAP)基因启动子, 促进抗微生物肽的合成和分泌，加速病原体裂解和清除[13]。由此可见，若血清25(OH)D3浓度不足可降低呼吸道的抗感染能力。

3 与骨关节损伤的相关性

近年来，随着部队贴近实战化训练的加强，骨折骨裂、膝关节与椎间盘的慢性病发病率呈上升趋势。容易发生骨及关节损伤的原因除了与各种训练动作要领掌握不到位、动作技术不正确有关外，还有一个重要的被忽略的因素：骨密度低骨质疏松、关节与椎间盘潜在退化。而造成骨及关节亚健康状态的根本原因就体内维生素D的不足或缺乏。

3.1 低血清25(OH)D3与骨折骨裂 维生素D最基本的作用就是强健骨骼，维生素D不足或缺乏可导致全身骨代谢失调以及钙吸收不良进而会引起骨密度降低骨质疏松，一旦摔倒骨折骨裂的风险远远大于血清25(OH)D3浓度充足者[14，15]。血清25(OH)D3浓度若低于20 ng/ml易导致肌力减弱，进一步增加摔倒骨折风险[16]。

3.2 低血清25(OH)D3与椎间盘病变 椎间盘主要由外部的纤维环和内部的髓核组成，内部缺乏血管，上下通过软骨终板与椎体相连，主要通过软骨终板的渗透作用与外界进行物质交换。Ⅱ型胶原是终板软骨和椎间盘髓核中的主要组成成分，椎间盘退变病变的分子生物学特点主要是Ⅱ型胶原降解大于合成，蛋白聚糖也合成不足，造成椎间盘组织柔韧性下降，进而导致纤维环破裂，椎间盘突出[17]。有研究者对腰椎间盘突出患者和健康对照的血清25(OH)D3水平、血清钙水平及维生素D受体(VDR)多态性进行了分析，结果表明过低血清25(OH)D3水平[(18.7±3.7)ng/ml]对导致椎间盘突出起了重要作用[18]。另有对颈椎间盘突出患者血清25(OH)D3水平与颈椎间盘突出发作的关系进行了评估，结果表明血清25(OH)D3不足(<20 ng/ml)的患者，颈椎间盘突出发作频率高。另有临床研究表明，血清25(OH)D3浓度变化与Ⅱ型胶原降解相关，血清25(OH)D3浓度高时Ⅱ型胶原降解产物羧基端肽(C-telopeptide of type Ⅱ collagen, CTX-Ⅱ)下降，血清25(OH)D3浓度低时Ⅱ型胶原降解增加[19]。特别是年轻的脊柱退行性病患者发病的主要原因是维生素D缺乏，与年龄和性别无关[20]。

3.3 低血清25(OH)D3与膝关节病变 膝关节在人体中负重大运动多，加之关节内无血管，所以是人体最容易退化和损伤的关节。特别是高强度体能训练者经常进行高负荷膝关节活动更容易造成膝关节损伤。然而负重大运动多仅仅是导致膝关节易损伤的外因，内因是关节本身已处于亚健康状态。维生素D是维持关节健康的重要因素，临床研究表明年龄小于55岁维生素D缺乏(血清25(OH)D3水平20

4 维生素D不足的原因和接受光照的原则

由于食物中摄取的维生素D有限，人体所需90%的维生素D主要由太阳光中波长为280～315 nm的UVB照射皮肤而产生，因此光照不足会造成体内维生素D缺乏。特别是随着工业化现代化进程的推进，人们生活方式发生了很大变化，大部分的工作和生活都在室内进行，再加上防晒服和防晒霜频繁使用，致使皮肤接受阳光照射的时间越来越少，导致维生素D缺乏日趋盛行。

皮肤中7-脱氢胆固醇在280～315 nm 的紫外线照射下转换为内源性维生素D3，并经过肝、肾羟化酶催化形成活性1,25(OH)2D3发挥生理作用。血清25(OH)D3是代谢过程中含量最丰富和稳定的形式，能反映机体维生素D营养水平。关于能保证人体健康需要的最佳血清25(OH)D3浓度，目前尚无统一标准。一般认为血清25(OH)D3<30 ng/ml为不足，25(OH)D3<20 ng/ml为缺乏，40～60 ng/ml对人体健康更有益[26]。

为了能达到血清25(OH) D3>30 ng/mL，便宜有效又安全的方法就是让皮肤接受280～315 nm的太阳光照射。阳光紫外线分为四个波段：UVA波段，波长320～400 nm；UVB波段，波长275～320 nm；UVC波段，波长200～275 nm；UVD波段，波长100～200 nm。UVA穿透力强，98%能穿透臭氧层和云层到达地球表面，UVA可以直达肌肤的真皮层，不仅能激活黑色素细胞产生黑色素还能破坏弹性纤维和胶原蛋白纤维，所以能使皮肤变黑和老化。UVC和UVD穿透力弱，几乎被臭氧层完全吸收 一般不能到达地面。UVB是使皮肤中7-脱氢胆固醇转化维生素D的紫外线，但因为波长较短大部分被臭氧层所吸收，只有不足2%能到达地球表面。另外，阳光中UVB强弱随纬度和季节变化而变化，研究显示，北纬35°以上的地区，冬季和早春太阳光入射角太小，以至于绝大多数UVB被臭氧层吸收，人体皮肤合成维生素D非常少，甚至为零[27]。所以，为了合成维生素D，阳光暴露最佳时间通常为5-10月份，上午10点-下午3点(紫外线指数>3)；UVB紫外线对人体具有红斑作用，长期或过量照射会引起红肿脱皮，因此要注意光照时间。因为黑色素竞争吸收紫外线，因此，黑色素少的白人(暴露面积为脸和四肢)每天需要10～15 min，黑色素稍多的亚洲人每天需要3倍的时间，而非洲人则需要6～10倍的时间[28]。