人工智能时代甲状腺超声检查的应用与展望

詹维伟， 侯怡卿

（上海交通大学医学院附属瑞金医院超声诊断科，上海 200025）

甲状腺结节是一个全球发病率非常高的疾病。中国、北美洲、澳洲发病率＞7.8/10万人[1]。从增长率来看，1980年以来，甲状腺癌的发病率大幅增长。有研究者认为发病率增长与检出率有较大关系。许多甲状腺乳头状癌 （papillary thyroid carcinoma,PTC）存在过度诊断、过度穿刺的问题。研究表明，全球各国都存在PTC过度诊断的情况，其中韩国的过度诊断率高达93%，中国约87%[2]。由于超声诊断对医师的经验依赖较大，在低年资医师和一些基层医疗机构中，尚存在漏诊的情况。作为一种高发疾病，甲状腺结节的筛查需大量基层医院参与，因此如何平衡甲状腺结节的漏诊和过度诊断，提高甲状腺结节的诊断能力，尤其是基层医院的诊断能力，是一个严峻的问题，成为目前甲状腺超声人工智能（artificial intelligence，AI）研究的主要关注点。基于AI的计算机辅助诊断 （computer-aided diagnosis，CAD）系统是一种新的诊断技术，具有一致性好、便捷、快速等特点，因此越来越多被运用到解决甲状腺结节超声诊断的问题中。

目前，以减少甲状腺结节的过度诊断为目的，AI在甲状腺超声检查的应用可具体分为3个方向。①甲状腺结节的准确诊断：降低操作者经验、仪器成像、甲状腺背景等因素对诊断效果的影响，保持诊断一致性、提升诊断效果；②风险分层系统，即甲状腺影像报告与数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）的标准化：包括评估指标、评分系统和临床处理方式的标准化；③提升细针穿刺检查的诊断效能：减少细胞病理检查难以诊断的标本，如Bethesda 3类标本的比例，降低重复穿刺率。另外，术前诊断甲状腺癌淋巴结转移也是重要的临床问题之一。淋巴结转移的情况，尤其是颈侧区是否存在淋巴结转移，对手术方式有极大的影响。但目前超声检查诊断淋巴结转移的灵敏度较低。67%的病人无法通过超声检查发现早期微转移。提高转移性淋巴结的诊断灵敏度是极富挑战的课题。

本文简述目前AI研究方法的现状，归纳总结AI在甲状腺超声检查的应用，提出对甲状腺超声AI的展望。

甲状腺超声检查AI的研究

甲状腺超声检查AI的方法分为机器学习和深度学习。机器学习由于需要的数据量较少，是研究者最早使用的方法。该方法需先勾画感兴趣区域（region of interest，ROI）、提取 ROI内的特征，经筛选得到最有意义的特征，最后根据这些特征通过分类算法判断结节的良、恶性。机器学习中常用的特征有形状、回声、边缘边界、钙化等，与超声检查特征有较高的重合度。常用的分类算法有随机森林（random forest，RF）、支持向量机 （support vector machine,SVM）、线性判别分析（linear discriminant analysis）等[3]。Chang等[4]用SVM算法学习超声检查灰阶图像，诊断恶性结节的ROC曲线下面积（area under curve，AUC）达 0.986，与医师的诊断效能相似（AUC=0.979）。灰阶图像还可联合彩色多普勒、弹性图像等多种模态，如Zhang等[5]使用多模态超声检查图像在区分良、恶性结节的AUC达0.938，优于医师的诊断水平（AUC=0.843）。

深度学习与机器学习相比，需更多数据量，因此在性能方面有显著提升。另一区别是，深度学习不需要人为规定的特征，也无需筛选，可直接从输入到输出，中间无需额外操作，因此成为近来的热点。Gao等[6]用342例病例得到的深度学习模型在结节良、恶性诊断的AUC达0.73。Wang等[7]使用YOLO（you only look once，是一种目标检测模型）与ResNet（又称残差神经网络，一种分类模型）结合的模型，对276例的AUC达0.902。Li等[8]的研究使用目前最大数据量，＞40 000例，用ResNet和DarkNet模型联合。ResNet和DarkNet均为深度学习常用的模型，为分类模型，可对超声检查图像进行良、恶性分类。内部测试集（即测试图像来自于训练集相同的中心）的AUC达0.947。2个外部测试集（即测试图像来自于不同训练集的中心）AUC分别达0.912、0.908。

然而深度学习有一定局限性。在数据量不够大时易出现过拟合，指为得到一致假设而使假设变得过度严格，导致模型只能在该数据集下取得好的效果，难以推广到其他数据集上。且深度学习的分类过程是一个黑箱，只能看到结果而不知其过程和原理，因此其可解释性较差。目前有学者使用深度学习联合机器学习的方法诊断乳腺癌。该方法利用深度学习客观、多维度提取图像特征的优点，也融入机器学习分类算法可解释性好的优点[9]。未来机器学习+深度学习的结合将成为一种研究趋势。

AI技术的发展对甲状腺超声检查图像素材的多样性提出更高的需求。从单张灰阶图像到多模态超声检查影像、RF射频信号（即原始射频信号）等，越来越丰富的原始输入图像意味着更多、更全面的信息量。多模态图像的运用可提升诊断精确度，更好地区分良、恶性结节。Zhang等[5]加入超声检查弹性成像的图像后，将AUC从0.924提升至0.938。RF射频信号作为最原始的第一手资料，能减少人为因素的影响。

AI在甲状腺结节超声诊断中的应用

一、AI在甲状腺结节检测的应用

在甲状腺结节检测方面，Liu等[10]的研究用深度神经网络，对静态图片进行结节检测的准确率达97.5%。为更进一步贴合临床的操作流程，Fang等[11]用Faster RCNN模型实现对结节静态图像的实时检测，速度达16帧/s，精确率达92.7%，可用于实时检测。实时检测的使用减少人工留图产生的主观性影响，降低人为因素对AI结果的影响。

二、AI判断甲状腺结节良、恶性

AI辅助诊断甲状腺结节的方式有很多。较常见的输出结果有：结节的良/恶性概率、良/恶性二分类结果、TI-RADS类别、TI-RADS指标，如边缘、边界、生长方式等。AI直接输出良、恶性概率或良、恶性二分类诊断是最常见和直接的方式。Gao等[6]用AlexNet建模，在结节良、恶性诊断的任务上AUC为 0.73。Wang 等[7]用 YOLO 模型，AUC 达 0.902。Li等[8]用ResNet和DarkNet联合建模，并开展多中心研究，收集4万多病例，10万张以上的超声检查图像作为训练集，设置1个内部测试集和2个外部测试集，是目前数据量最大的多中心研究。该研究的模型在内部和外部测试集上的AUC均＞0.9，诊断准确率≥超声医师。大量的数据说明AI对甲状腺结节的诊断并不是简单的过拟合，而是具备跨中心使用的可能。Hou等[12]关注到合并弥漫性背景会提升甲状腺结节的诊断难度，因此针对弥漫性背景设计了AI模型。不但学习结节内部的特征，也学习结节周边的甲状腺背景特征。经训练后的模型在弥漫性背景下，对结节的诊断能力高于低年资医师，与高年资医师相当。说明AI能克服各种混杂因素，具备准确诊断结节的能力。AI还可通过学习超声图像区分BethesdaⅢ类结节与Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ类结节，准确率可达87.15%[13]，给细胞病理医师提供诊断参考。

AI也可输出风险分层。目前已商业化推广的三星S-Detect系统，可输出回声水平、边缘边界、点状强回声等TI-RADS指标，最后计算出TI-RADS级别。许多学者对该系统进行外部验证。Choi等[14]在含102个结节的测试集上取得灵敏度88.4%、特异度74.6%的诊断效果。其中灵敏度与医师相当，而特异性低于医师。Kim等[15]在含218个结节的测试集上，诊断灵敏度和特异度分别达80.2%、82.6%。Buda等[16]开发自己的深度学习模型，通过对良、恶性概率分段输出的方式进行风险分层。该模型的灵敏度、特异度分别为87%、52%，与ACR-TIRADS专家组的诊断效能相似。上述研究表明，AI风险分层可一定程度上达到与医师相当的水平。同时AI输出的结果每次都一致，因此可在效果相似的基础上提升风险分层的一致性和标准化。

AI风险分层除了建立在现有的TI-RADS指标上，还有许多不同的建模思路。Daniels等[17]提出以基因突变为金标准，对结节的基因突变进行风险分层。该团队收集121例，共134个结节，涵盖BRAF、TERT、TSHR等23种与甲状腺癌有关的基因。AI通过学习超声图像和基因突变的关系，最终输出结节基因突变的风险，模型的灵敏度、特异度分别为45%、97%。

可解释性低一直是深度学习应用于临床的最大阻碍，因此不少学者尝试将AI与医师的经验相结合。目前已有不少学者验证两者结合对诊断效果的提升。Wang等[18]用AI诊断结果修正医师的TIRADS，发现修正后平均特异度从65.2%±6.4%提升至83.3%±7.2%，差异有统计学意义。Zhang等[19]对比CAD与不同年资医师的诊断效能。单用CAD的灵敏度和特异度分别为71.5%和86.0%，CAD联合低年资医师的诊断灵敏度有显著提升，从75.3%提升至88.2%（P＜0.001），而对高年资医师的诊断灵敏度也略有提升，从95.2%上升至97.8%。李潜等[20]的研究用S-Detect系统。用该系统输出的AI风险分层联合C-TI-RADS进行诊断。结果发现AI联合CTI-RADS的效果显著好于医师单独使用C-TIRADS。Thomas等[21]提出用寻找相似病例的方法辅助医师诊断。作者纳入482个结节的图像和病理检查结果作为资料库，用AI寻找与目标结节最相似的图像，并将图像和病理检查信息输出给医师参考。但最终风险分层的级别仍由医师决定。该方法的模型并不复杂，但其优点是与人类的思维过程相近，且输出图像更直观、更易理解。该研究也给了一个启示，即甲状腺超声检查AI的发展除追求更高级的模型、更大的数据量、更高的诊断指标之外，也可另辟蹊径，提供更贴近医师思维方式的结果。

AI诊断甲状腺癌淋巴结转移

甲状腺癌淋巴结转移的诊断影响着手术方式，而术前超声检查对转移性淋巴结的诊断灵敏度较低。因此有学者提出使用CAD提升术前超声检查对转移性淋巴结的检出率。

早在2018年，Lee等[22]开展深度学习诊断淋巴结转移的初步研究。共入组800多例，模型的准确率、灵敏度、特异度分别为83.0%、79.5%、87.5%。但该研究缺少外部验证集，因此说服力较弱。随后，Yu等[23]用迁移学习的方法，先对深度学习模型进行预训练，再进一步学习淋巴结的超声检查图像。该研究共入组2 000多例，其中513例为外部测试集，AUC在内部和外部测试集上均超过0.90。此外，该研究还探讨不同机器、不同操作者对模型的影响。结果表明机型和操作者因素对AI影响甚微。一定程度上说明，AI或能克服超声检查图像非标准化的特点。

AI在甲状腺超声检查的困境与前景

目前的AI研究使用的建模方法、入组数据分布和超声检查图像采集缺乏统一标准。大部分研究仍是小范围的实验性研究。训练集和测试集的难度、数据分布的相似程度直接影响研究效果。当推广到良、恶性分布和图像特征差异较大的医疗机构时，模型能否仍表现良好尚不可知。相比实验性研究得到的模型，已商业化的模型一定程度上弥补学术研究在数据多样性上的不足，且商业模型的测试环境更贴近临床工作，因此更有说服力。但纵观现有两款商业化模型的研究结果，AI的泛化性和效果仍有待提升。一是S-Detect在临床验证中表现出较好的效果[14-15]。但该CAD的开发和测试仅基于三星的设备，无法推广到其他厂家的设备。二是我国台湾的安克侦虽能跨设备使用，但其效果稍逊。在一项外部验证研究中AUC仅达0.72[24]。

在大多数研究中，CAD表现出较高的灵敏度，但特异度较低[14-16]。说明运用AI可增加恶性结节的检出率，更适合运用到基层医院进行甲状腺癌的筛查，或用于辅助经验缺乏的医师进行诊断[25]。不可否认，大多数研究均表现出令人满意的AUC指标，但各研究采用的灵敏度和特异度阈值均有所不同。究竟是采用高灵敏度还是高特异度，在不同的临床情况下如何平衡灵敏度和特异度，以及是否需规定范围区间，都是尚需解决的问题。

目前AI的研究尚存在较多人为因素。一方面，基于超声检查静态图像的CAD需人为冻结图像，其诊断效果受到临床经验影响。研究表明，低年资医师的诊断灵敏度和准确率均低于高年资医师[26]。另一方面，采集训练集或测试集图像时切面的选择存在一定主观性。因此，规范图像采集、推出公认的大数据集势在必行。

曾担心随着AI技术的发展，AI在不久的将来可能会代替医师。从目前的研究现状看，AI虽可与人类媲美，但仍存在许多亟待解决的问题。因此，不能简单将两者对立，而应取AI之长补医师之短，方为AI时代甲状腺超声检查的发展之道。可见，在未来很长一段时间内，AI与医师或将一直保持着相辅相成的状态，共同助力甲状腺超声检查诊断技术的提升。