静灵口服液联合盐酸哌甲酯治疗儿童注意缺陷多动障碍有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，潘慧杰，陈 丽，李文英，马 琳，张白鸽，金鹏飞，赵紫楠#

(1.北京医院药学部，药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 100730； 2.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730； 3.联合参谋部警卫局卫生保健处，北京 100017)

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)为<12岁儿童常见的一类神经、心绪发育停滞疾病，患儿的重要临床体现是与相同年龄段儿童的发育程度不同，易心情波动、专注力不足、注意时间短、忐忑不安和好动，常伴有学习成绩不佳、行为和情绪不良，但智力正常[1]。国内多项研究结果显示，我国儿童ADHD的患病率为4.31%～5.83%[2]。长时间以来，ADHD并无新的有效治疗方法，常用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂和中枢兴奋剂治疗，如盐酸哌甲酯，尽管疗效明显，但其严重的嗜睡、晕眩及胃部不适等副作用一直影响着临床的使用，患儿也难以耐受[3]。本研究检索了国内外静灵口服液联合盐酸哌甲酯治疗ADHA的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行荟萃分析(Meta分析)，旨在考察静灵口服液联合盐酸哌甲酯治疗ADHD的有效性和安全性，为临床治疗提供循证医学根据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型为RCT；(2)研究对象为年龄<18岁的儿童ADHD患者，符合《精神障碍诊断与统计手册》中儿童ADHD的诊断标准；(3)对照组患儿单纯使用盐酸哌甲酯治疗，用法、用量不限，研究组患儿在对照组基础上加用静灵口服液；(4)用药疗程≥1.5个月；(5)结局指标包括多动指数、显效率、总有效率和不良反应发生情况。

排除标准：(1)重复发表的文献；(2)数据类型不符合的文献；(3)研究方法不明确的文献；(4)动物实验；(5)无法获取完整数据的文献。

1.2 文献检索策略

检索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)以及中国生物医学文献数据库(CMB)，检索时限均为建库至2020年9月。英文检索词包括“ADHD”“Attention Deficit Hyperactivity Disorder”“Child Hyperkinetic Syndrome”“Childhood Hyperkinetic Syndrome”“Infantile Hyperkinetic Syndrome”“Jingling Oral Liquid”“Methylphenidate”和“randomized controlled trial”；中文检索词包括“多动症”“儿童”“注意力缺陷多动症”“多动综合症”“注意缺陷多动障碍”“注意缺陷与多动障碍”“多动综合征”“注意力缺陷障碍”“注意力缺陷伴多动障碍”“静灵口服液”“盐酸哌甲酯”“利他林”和“专注达”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独自完成文献筛查、资料提取，并进行交叉核对；如果遇到分歧，与第三方讨论后解决。需要提取的内容有：(1)纳入研究的基本信息；(2)纳入研究的基线特征；(3)具体干预措施；(4)评价偏倚风险的要素；(5)结局指标数据。

1.4 方法学质量评价

由2名研究者按照Cochrane Handbook推荐的风险评估标准对纳入的文献进行方法学质量评价，并交叉核对；如遇分歧，与第三方讨论后解决[4]。

1.5 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，计数资料采用风险比(RR)为效应指标，各效应量均提供点估计值和95%置信区间(CI)[4]。采用Q统计量检验法衡量各研究间的异质性，若同质性良好(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效应模型；若存在异质性(I2>50%，P<0.1)，需要分析异质性的来源，对于明显的临床异质性，采用亚组分析、敏感性分析或描述性分析等方式处理，剔除临床异质性影响后，采用随机效应模型进行Meta分析[4]。P≤0.5表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索数据库，共发现64篇相关文献，均为中文文献；查重后剩余26篇文献，排除18篇文题和摘要不符合的文献，再次通过全文阅读后最终纳入7篇文献，均为RCT。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征

所纳入的7篇文献[5-11]共涉及523例患儿，其中研究组患儿265例，对照组患儿258例；年龄7～15岁；对照组患儿单纯使用盐酸哌甲酯，研究组患儿在对照组基础上加用静灵口服液。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

纳入文献的方法学质量评价结果显示，7篇文献均提及随机分组，是否采用分配隐藏及盲法均不清楚；在治疗过程中，研究终点时所有病例数与入组时保持一致。纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 发表偏倚：所纳入的7篇文献[5-11]均报告了临床治疗总有效率，根据总有效率绘制漏斗图的结果显示，图形左右基本对称，基本不存在发表偏倚，见图3。

2.4.2 总有效率：7篇文献[5-11]报告了临床治疗总有效率。本研究采用计数资料二分法，对7篇文献进行异质性检验，采用Q统计量检验法，结果显示，Chi2=7.58，P=0.27>0.1，I2=21%，表明各研究间效应量具有同质性，故采用固定效应模型进行统计分析。合并后的RR为1.22，其95%CI为1.13～1.33，经Z检验，Z=4.81，P<0.000 01，表明两组比较的差异有统计学意义，提示研究组患儿的总有效率显著高于对照组，见图4。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图

图3 总有效率的漏斗图

2.4.3 显效率：7篇文献[5-11]报告了临床治疗显效率。异质性检验结果显示，Chi2=7.31，P=0.29>0.1，I2=18%，表明各研究间效应量具有同质性，故采用固定效应模型进行统计分析。合并后的RR为1.47，其95%CI为1.25～1.72，经Z检验，Z=4.71，P<0.000 01，表明两组比较的差异有统计学意义，提示研究组患儿的显效率显著高于对照组，见图5。

2.4.4 不良反应：4篇文献[5-7，11]对不良反应进行了二分类数据的报道，经过异质性检验，I2=0%<50%，且Q检验的P=0.99>0.1，提示各研究间的异质性不具有统计学意义，可以选择固定效应进行Meta分析。合并后的RR为0.33，其95%CI为0.17～0.64，经Z检验，Z=3.31，P=0.000 9，表明两组比较的差异有统计学意义，提示研究组患儿的不良反应发生率显著低于对照组，见图6。

图4 两组患儿临床治疗总有效率比较的Meta分析森林图

图5 两组患儿临床治疗显效率比较的Meta分析森林图

2.4.5 多动指数：4篇文献[5-6，9-10]报告了治疗后多动指数情况，异质性检验结果显示，Chi2=19.44，P=0.000 2<0.1，I2=85%>50%，表明各研究间效应量具有异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。合并效应量SMD为-1.0，其95%CI为-1.69～-0.31，经Z检验，Z=2.84，P=0.005，表明两组比较的差异有统计学意义，见图7。通过对上述4篇文献[5-6，9-10]的分析，发现去除文献[5]、文献[6]后，剩余研究的异质性检验结果显示，I2=0%<50%，且Q检验的P=0.86>0.1，提示各研究间的异质性不具有统计学意义，选择固定效应进行Meta分析，汇总的MD为-0.7，其95%CI为-8.53～-5.46，经Z检验，Z=8.92，P<0.000 01，表明两组比较的差异有统计学意义，提示研究组患儿的多动指数显著低于对照组。文献[5]、文献[6]均未提及病程，用药剂量与另2篇文献也不同，这可能是导致异质性的原因所在。

图6 两组患儿不良反应比较的Meta分析森林图

图7 两组患儿多动指数比较的Meta分析森林图

3 讨论

临床上认为，ADHD是儿童的一种心理异常行为，对儿童发育和学习均会带来影响，因此，儿童ADHD需要早期诊断、早期治疗[12]。《中国注意缺陷多动障碍防治指南》中推荐，中枢兴奋剂盐酸哌甲酯和中枢去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀为主要治疗药物。盐酸哌甲酯通过抑制单胺类神经递质释放，阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，提高儿童觉醒中枢的兴奋性[10]；托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，是第一种被批准用于治疗ADHD的非兴奋类药物。药物治疗通过上述2种机制，改善儿童在专注力和自我调控方面的能力，振奋精力促进思维敏锐，缓和疲倦，提高注意力，进一步加强运动功能和提高协调性，减少儿童注意力不集中、冲动及多动等其他症状。

本研究的Meta分析结果显示，与单纯使用盐酸哌甲酯相比，静灵口服液联合相同剂量的盐酸哌甲酯治疗ADHD，不良反应发生率显著降低，总有效率及显效率均明显提高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。Hasler等[13]的研究结果提示，ADHD患儿体内多巴胺转运蛋白(DAT)、多巴胺受体D2抗体(DRD2)mRNA表达水平明显高于正常儿童，这是由于多巴胺(DA)的异常释放与摄取造成的。郝伟红等[5]的研究结果显示，静灵口服液能明显降低ADHD患儿DAT、DRD2 mRNA的表达，表明静灵口服液可有效调控DA的释放与摄取，提高疗效，控制病情。

中医学认为，ADHD是阴阳失衡、变化所引起的运动障碍，这是由于阴失内守，阳躁于外所致性情、动作失常，还会出现夜惊、盗汗及面色萎黄等症状[14]。其原因多为产后伤瘀，先天缺乏，情绪失衡和后天喂养不足，缺少陪伴，家长过度严格要求，使儿童心理压力增加无处释放，长此以往可以引起愤怒积聚在心，气郁结在肝，最终引起该病。静灵口服液的主要成分包括茯苓、丹皮、泽泻、龙齿、熟地黄、五味子、知母、远志、女贞子和石菖浦等，其中，山药增益津液、养胃健脾；茯苓渗湿利水、健脾胃；丹皮清热凉血、活血化淤；泽泻利水渗湿、泻心肝肾三脏伏火；远志祛痰、强志安神；龙齿安神镇静、止血涩肠；女贞子对视物昏迷、头晕等有较好疗效；黄柏适用于骨蒸劳热、胆脾湿热的治疗；石菖蒲可醒神开智、化湿开胃；五味子具有涩精、止泻、生津、发汗的作用。另外，盐酸哌甲酯可引发食欲减退、呕吐、失眠和无力等不良反应[5-9]，导致患儿服用过程中难以耐受，严重影响治疗效果。静灵口服液中的山药、龙齿、石菖蒲、丹皮、茯苓和远志等成分对盐酸哌甲酯的不良反应有很好的缓解作用，在减少不良反应的同时增加了疗效。

本研究具有一定的局限性，包括：所有纳入研究样本数量偏小；均为中文文献；大部分研究未给出具体的随机化方法；不清楚分配隐藏及盲法。故在今后的科研工作中，应进行多中心、大样本、双盲的RCT。

综上所述，静灵口服液联合盐酸哌甲酯治疗儿童ADHD的安全性和疗效均优于单纯使用盐酸哌甲酯，本研究为ADHD的临床治疗提供了循证医学证据。