神经生长因子经鼻脑靶向联合血肿清除术治疗高血压脑出血

李念宣 胡森 高玉帅 禹金良 盛致远 李凡 步星耀

(1河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450000；2河南省人民医院神经外科；3许昌市中医院外二科)

高血压性脑出血病死率高且预后恢复不佳，多数患者治愈后存在认知障碍、言语障碍等后遗症，极大地影响了患者的生活质量〔1,2〕。目前临床上针对高血压性脑出血的治疗多以药物和手术治疗为主，药物治疗有重组Ⅶa因子治疗、神经保护剂和免疫抑制剂等药物治疗，外科手术治疗包括开颅血肿清除术、微创清除颅内血肿术和去骨瓣减压术等〔3〕。但止血药物对于脑出血的治疗作用不大，且微创血肿清除术和传统开颅手术相比，手术时间短，创伤面积小，降低由于手术治疗造成的患者脑组织神经损伤，失血量少，有利于患者术后恢复，因此本研究选择微创手术作为患者的外科治疗方法。脑出血后造成神经损伤，如何快速恢复患者的神经功能是近年来临床上研究的热点问题。神经生长因子(NGF)是一种能够促进神经细胞的生物因子，作为神经修复的药物被广泛应用〔4〕。常规口服神经修复药物经胃肠道给药，但由于血脑屏障的存在，会大大降低药物的治疗效果。解剖学上发现，鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过血脑屏障称为鼻腔给药的脑靶向途径，途径一指药物通过嗅黏膜上皮和嗅神经通路，直接吸收入脑；途径二是药物通过鼻腔黏膜进入血液循环和淋巴循环，从而透过血脑屏障进入脑组织〔5〕。这种给药方式不仅具有良好的脑靶向性，且避免了胃肠道给药带来的肝损伤和其他胃肠道不良反应。本文研究NGF经鼻脑靶向联合血肿清除术治疗对高血压脑出血患者临床疗效及对神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年2月至2019年5月到河南省人民医院就诊并需要进行手术治疗的高血压脑出血患者74例。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组37例。对照组男20例，女17例，平均年龄(60.27±5.12)岁，平均发病时间为(13.75±1.62)h，平均出血量为(25.08±4.13)ml；观察组中男19例，女18例，平均年龄(59.78±5.34)岁，平均发病时间为(14.05±1.38)h，平均出血量为(24.89±5.13)ml。两组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准认可。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①患者符合《中国脑出血诊疗指南》关于高血压脑出血(2014年)〔6〕的诊断标准；②经影像学检查后确诊脑出血需接受手术治疗者；③患者无禁忌证，患者及家属接受手术治疗；④无其他严重疾病合并病史。排出标准：①未接受手术者；②对研究中涉及治疗方法及药物有禁忌或者过敏的患者；③由其他原因引发的脑出血患者或有脑卒中病史的患者；④受试者中止、退出临床试验者。

1.3治疗方法 两组同时被给予脱水药物、吸氧、营养神经、抗感染、控制血压等常规基础治疗，并由同一组医师进行微创血肿清除手术治疗，并于术后给予常规术后护理，观察组加用NGF联合治疗。对照组取仰卧位，于局麻或全麻后，由医师操作进行微创血肿清除术治疗。医师通过患者的脑CT扫描判断血肿块的位置，以最大血肿为靶确定手术进入通路并进行穿刺，选择合适长度的YL-1型脑穿针，用电钻将脑穿针送入最大血肿块中心，适当抽出部分血肿块(血肿量的20%～40%)，反复用生理盐水冲洗，残余血肿块使用尿激酶(3万U/3 ml生理盐水)自粉碎针注入血肿块内，3 h左右打开引流管，观察引流液颜色和引流量，每天1～2次，直至头部CT提示90%以上的血肿引流后密闭引流管观察24 h，患者无特殊状况则拔出引流管，结束手术并进行常规护理。观察组由同一组医师进行微创血肿清除术后，在术后除常规治疗的基础上，加用NGF生理盐水溶液30 μg/2 ml经鼻脑靶向滴入，1次/d，疗程2 w。

1.4临床疗效比较 以美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔7〕用于评定神经功能和生活能力。分别对两组治疗前后进行NIHSS评分评定，从而判断神经功能恢复程度。显效：NIHSS评分下降≥45%；有效：NIHSS评分下降≥18%；无效：NIHSS评分下降≤17%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5血清TNF-α、IL-6和SF指标 对两组治疗前和治疗后1、7、14 d进行血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和血清铁蛋白(SF)水平比较。患者分别隔夜禁食12 h后采集静脉血5 ml左右，赛默飞离心机以3 000 r/min的速度离心分离10 min,静置获取血清，-70℃条件下保存，采用酶联免疫吸附法对血清TNF-α、IL-6和SF指标进行检测，试剂盒均购自上海纪宁生物科技有限公司。

1.6血肿清除情况比较 对治疗前后两组进行脑部CT扫描，对血肿周围水肿体积进行分析比较。

1.7BI比较〔8〕BI评定判断患者的日常生活能力，包括进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大小便、如厕，床椅转移、平地行走和上下楼梯共10项内容评测，每项5～15分，总分100分。分为重度依赖(0～40分)、中度依赖(41～60分)、轻度依赖(61～99分)和无需依赖(100分)4个等级。

1.8不良反应 记录两组治疗过程中的不良反应。

1.9统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 观察组显效19例(51.4%)，有效15例(40.5%)，无效3例(8.1%)，总有效率为91.9%；对照组显效12例(32.4%)，有效15例(40.5%)，无效10例(27.0%)，总有效率73.0%，差异有统计学意义(χ2=4.573，P=0.033)。

2.2血清TNF-α、IL-6和SF指标比较 治疗前，两组血清TNF-α、IL-6和SF水平没有显著差异(P>0.05)，治疗14 d后与治疗前相比，观察组各指标水平无显著差异(P>0.05)，对照组各指标显著高于活动前且显著高于观察组(P<0.001)，见表1。

表1 两组血清TNF-α、IL-6和SF水平比较

2.3两组血肿周围水肿体积比较 治疗前两组血肿周围水肿体积无显著差异(P>0.05)，治疗后两组指标均显著减少，且观察组血肿周围水肿体积显著低于对照组(P<0.001)，见表2。

表2 两组血肿周围水肿体积和BI比较

2.4两组治疗前后BI比较 两组治疗前BI评分无显著差异(P>0.05)，治疗后两组BI均有升高，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.5两组不良反应 治疗后，两组CT检查提示均无出血症状，且两组治疗期间均无严重不良反应。

3 讨 论

高血压性脑出血是指由于患者血压升高导致的非外伤性脑实质内血管自发性破裂引起的出血现象，目前微创血肿清除术是临床上治疗高血压脑出血的主要方法，但临床数据显示〔9〕，患者在接受手术治疗后，脑部神经组织还是会受到不同程度的损伤，影响患者的生活质量。因此治愈脑出血患者术后的并发症，降低对患者神经的损害，是近年来临床研究的热点问题。NGF是一种可以促进神经细胞生长分化的神经营养物质，研究表明〔10〕，高血压性脑出血后加用外源性NGF可减轻患者脑部损伤程度，加快神经功能的恢复，提高神经元细胞的存活率，减少β-淀粉样前体蛋白(APP)的表达，从而有效减轻脑水肿，减轻其对脑神经的二次伤害。SF〔11〕是神经胶质受损的标记蛋白，高血压性脑出血后，会将其释放入血液循环中，因此通过监测血清中SF指标水平，可以观察患者神经胶质受损的严重程度。脑部组织内存在着中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，IL-6是一种由多种免疫细胞在脑出血刺激性产生的一种出炎症介质，本质是一种通过调解中性粒细胞功能参与脑神经损伤的糖蛋白〔12〕。TNF-α是由神经元细胞产生的炎症因子，可以促进血管内皮细胞组织因子和血小板活化因子的生成，从而影响血管舒张〔13〕。突发高血压性脑出血后，对脑部神经元产生刺激，致使神经胶质细胞受损释放大量SF蛋白，神经元细胞由于缺血缺氧大量产生炎症因子IL-6和TNF-α，TNF-α增强中性粒细胞的趋化性，并通过细胞间黏附分子(ICAM)-1与受体结合，TNF-α能增强中性粒细胞趋化性，协助炎症细胞穿透血管壁和释放炎症递质，从而促进炎症反应〔14〕。术后加用外源性NGF，透过鼻脑靶向快速进入受损脑组织，可以促进受损的神经元细胞修复，并产生新的神经元细胞和成熟的神经胶质细胞，替代和修复血肿灶区的神经组织和功能，有效改善微循环，使侧支循环开放，并通过抑制脂质过氧化和神经元细胞凋亡，同时降低血红素加氧酶(HO)-1水平，从而有效降低炎症反应，来减轻继发性缺血脑水肿的发生。加用外源性NGF促进患者受损脑组织处快速修复缺氧缺血的脑组织功能，防止继发性脑损伤对患者神经功能的二次伤害，抑制神经细胞进一步凋亡，减少了血肿周围水肿体积，修复了受损的神经元细胞和神经胶质细胞，进而提高生活能力，使NIHSS评分和BI评分显著提高。王汝等〔15〕通过NGF和奥拉西坦联用能有效降低患者NIHSS评分，显著改善神经损伤，降低炎症水平，提高生活质量，与本文的研究结果相同。

综上，NGF经鼻脑靶向联合血肿清除术治疗高血压脑出血，可以有效改善患者血肿周围水肿症状，缓解炎症反应，有效改善神经功能状况，有利于脑出血患者术后的神经功能恢复，提高术后生活质量。