不同剂量瑞舒伐他汀治疗急性缺血性脑梗死患者的效果及对血清基质金属蛋白酶-9和血浆胎盘生长因子水平的影响

曹 平，汪锦娟，戈陈艳，余 潜

(南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院药学部， 南京 210006)

随着社会老龄化的逐渐加剧，心脑血管疾病的发病率随之增加。《中国心血管病报告2018》指出，我国现有脑卒中患者1300万，居心血管病首位。急性缺血性脑梗死又称脑缺血性卒中，是临床常见病，常见于老年患者，致残率较高[1]。不稳定动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂在急性缺血性脑梗死的发生中起着重要作用[2]，其发病机制主要为血栓机械性阻塞引起脑组织正常血液循环受损，进而导致不同程度的脑组织缺血缺氧及坏死，最终导致患者致残或死亡，极大地降低了患者的生活质量[3]。此外，近年研究发现，过度表达的炎性细胞因子在急性缺血性脑梗死患者的发生和发展中也发挥着重要作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是由巨噬细胞合成和分泌的一种重要的炎症标志物，其主要作用是降解胶原纤维、弹性纤维和其他细胞外基质，可导致粥样斑块纤维帽功能减弱和不稳定，从而增加急性脑梗死的风险[4]。血浆胎盘生长因子(plasma placental growth factor，PLGF)可在多个组织中表达，是一种血管生成因子。既往研究表明，在急性脑梗死患者中PLGF表达水平与脑梗死面积呈正比，且与患者预后密切相关[5]。他汀类药物是目前治疗心脑血管疾病的基石之一，不仅具有降脂作用，还有抗炎作用，可明显改善患者预后，但目前尚缺乏相关研究探索强化他汀类药物降脂治疗是否使急性缺血性脑梗死患者获益。本研究对比分析了不同剂量瑞舒伐他汀对急性脑梗死患者的疗效及对MMP-9 和PLGF水平的影响,现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2019年1-10月南京医科大学附属南京医院收治的急性缺血性脑梗死患者300例作为研究对象。本研究经本院伦理委员会批准，所有研究对象在参与本研究前均由本人及家属签署知情同意书。纳入标准：(1)经头部核磁共振检查(MRI)及CT证实，符合中华医学会缺血性脑梗死的诊断标准[5]；(2)入院确诊时病程<24 h且为首次发病；(3)研究对象一般资料完整。排除标准：(1)入院前2个月有服用他汀类药物史；(2)蛛网膜下腔出血、脑出血及短暂性缺血性脑缺血发作者；(3)有严重肝、肾功能不全者；(4)有精神疾病及恶性肿瘤者。采用计算机生成的随机数字，将研究对象随机分到瑞舒伐他汀标准剂量组、20 mg组及40 mg组，每组100例。

入院时，由经过训练的研究者采用问卷调查的形式获取研究人群的基本特征，如性别、年龄、病程。查阅病历，获取入院3 d内低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol，TC)和入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分。

1.2 治疗方法 3组患者均在入院时接受标准化缺血性脑梗死治疗，即给予患者控制血压、降糖、抗血小板聚集及对症治疗等，并维持电解质平衡、静脉补充营养液等。在此基础上所有患者口服瑞舒伐他汀，标准剂量组剂量为10 mg，20 mg组为20 mg，40 mg组为40 mg，3组均为qd，治疗周期为2周。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：依据《脑卒中患者临床疗效评定标准》对临床疗效进行评估。基本痊愈：症状及体征均完全消失；显效：失语症状明显改善，肌力提高>2级；有效：失语症状相对改善，肌力提高1级；无效：症状及体征未发生明显变化甚至死亡。总有效率=(基本痊愈+显效+有效)/ 总例数×100%。(2)分别于治疗前采集各组患者静脉血5 ml，1.006 2×103×g离心15 min取上清液。保存于-80 ℃冰箱备用。采用夹心酶联免疫吸附法测定血清MMP-9和PLGF水平。并对各组患者血清MMP-9和 PLGF水平进行比较。

2 结 果

2.1 一般资料 共12名患者失访，随访率为96.15%。300例有随访资料的患者中，每组均为100例。3组患者的年龄、性别、治疗前血脂水平、病程、NIHSS评分、MMP-9及PLGF水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 研究对象的一般资料 (n=100)

2.2 临床疗效比较 治疗2周后，瑞舒伐他汀20 mg组、40 mg组总有效率显著高于标准剂量组(P<0.05)；40 mg组有效率显著高于20 mg组(P<0.05)，见表2。

表2 3组患者临床疗效比较 [n=100，例(%)]

2.3 治疗后MMP-9和PLGF水平比较 治疗2周后，瑞舒伐他汀40 mg组、20 mg组和标准剂量(10 mg)组患者的MMP-9水平分别为(112.13±10.46)、(180.17±15.82)和(207.33±12.16) mg/L，40 mg组及20 mg组MMP-9 水平均显著低于标准剂量组(P<0.05)；40 mg组MMP-9 水平显著低于20 mg组(P<0.05)。瑞舒伐他汀40 mg组、20 mg组和标准剂量组患者的PLGF水平分别为(71.38±8.22)、(72.36±8.37)和(98.82±9.13) mg/L，40 mg组及20 mg组 PLGF水平均显著低于标准剂量组(P<0.05)；40 mg与20 mg组 PLGF 水平无显著差异 (P>0.05)。

3 讨 论

心脑血管疾病是临床上发病率和死亡率最高的疾病之一，其中急性缺血性脑梗死是脑血管疾病中最常见的种类。随着对该病发病机制的不断深入研究，发现在病程早期，缺血和梗死区域过度的炎症反应是促进其发展的重要因素。血脑屏障在炎症的过度反应过程中被破坏，导致脑组织内炎症细胞因子和MMP水平升高[6]。MMP-9是MMP的重要组成部分，在急性缺血性脑梗死患者中，MMP-9活性增加导致脑组织细胞水肿，测定MMP含量可用于判断急性脑梗死的严重程度[4]。PLGF具有促进血管生成的作用，在急性缺血性疾病中的作用近来受到重视。动物研究表明，正常小鼠脑内细胞广泛表达PLGF。同时有研究发现，PLGF可能高度参与了急性缺血性脑梗死的病理生理过程，发挥促血管生成、营养和保护神经的作用[5]。

他汀类药物是自阿司匹林和抗高血压治疗以来预防脑卒中最重要的治疗进展[7]。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶是胆固醇生物合成中的关键酶，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的合成抑制肝胆固醇的产生，最终降低血浆低密度脂蛋白水平[8]。此外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、促进新生血管形成以及修复受损内皮的作用。瑞舒伐他汀是一种新型他汀类药物，在急性脑梗死的治疗中可以起到减少平滑肌细胞迁移、调节脂质、缓解动脉粥样硬化以及增强免疫力的作用。也有研究表明，瑞舒伐他汀具有脑保护和神经保护作用，可以降低脑梗死患者的并发症发生率和病死率[9]。ASTEROID等研究发现，40 mg瑞舒伐他汀强化治疗可以逆转冠状动脉粥样硬化斑块[10]。然而，对于瑞舒伐他汀治疗急性缺血性脑梗死的最佳剂量目前尚无共识。本研究发现，经40 mg和20 mg剂量瑞舒伐他汀治疗后，患者总有效率均有显著改善，提示两种剂量的瑞舒伐他汀均有改善脑梗死患者预后的作用，同时高剂量组效果明显优于其他剂量组。此外，强化瑞舒伐他汀治疗能更有效地改善患者血清MMP-9和PLGF水平，部分解释了其改善患者预后的潜在机制。

综上所述，对急性脑梗死患者采用20 mg及40 mg瑞舒伐他汀治疗均具有显著疗效，并可降低血清MMP-9 和PLGF水平，其中40 mg强化治疗组治疗效果更优，值得临床应用和推广。