从肠道微生态探析溃疡性结肠炎从湿热论治

刘源福，张小元

（1.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院肛肠科，甘肃 兰州 730000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性非特异性消化道炎症。患者出现反复或持续性腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重等临床表现,该病病程较长，顽固不愈，给患者带来极大的痛苦。近年来，UC 的发病率呈明显快速上升趋势。其病因和发病机制尚不完全明确，过往研究认为UC 的发病可能与感染、免疫、精神、遗传和过敏等因素相关联。而近些年研究表明，肠道菌群失衡与UC 发病高度相关[1]。

UC 属中医学“痢疾”“泄泻”和“便血”等疾病的范畴。中医又将该病分为大肠湿热、热毒炽盛、脾虚湿蕴、寒热错杂、肝郁脾虚、脾肾阳虚、阴血亏虚等7个证型，其中大肠湿热型是UC 活动期最主要的症型[2]。中医药通过调节肠道微生态治疗UC 是近年来众多学者研究的方向。为了更好地掌握肠道微生态与大肠湿热型UC 中医治疗的相关性，本文对近年来研究进行整理分析，现论述如下。

1 肠道微生态与UC 的关系

人体肠道中生长的细菌数量庞大、种类繁多，维持肠道微生态的平衡对人体健康至关重要。根据细菌对人体的影响，可将其大致分为有益菌、中性菌和有害菌三种类型。有益菌又被称为益生菌，大多为专性厌氧菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等，主要作用为参与机体代谢、维持肠道微生态平衡、调节肠道免疫和增强肠道屏障等；中性菌主要有肠杆菌、肠球菌等，该细菌被称为条件致病菌，正常情况下与有益菌协同工作抵御病原体入侵，而一旦增殖失控，则会引发多种疾病，危害宿主健康；有害菌多为外源性病原菌，其大量增殖是肠道疾病发生发展的重要因素。

菌群在肠道中可以形成一种重要的生物性屏障，抵抗外来致病菌的入侵，维护肠道的生态平衡[3]，并参与宿主营养代谢、免疫激活等生命活动。宿主与微生物共生关系的破坏是UC 发生发展的关键步骤。正常情况下，肠道中的有益菌会通过免疫作用来抑制致病菌[4]。大量研究表明肠道菌群在UC 患者中出现严重失衡，主要体现在有益菌的减少，而致病菌则大量增多。有益菌的抑制能力减弱后，来自致病菌分泌的肠毒素会刺激肠道上皮细胞,使肠道黏膜屏障遭到破坏，且肠道上皮细胞能量的代谢也会受到正常菌群数量改变的影响,使肠道上皮细胞遭受损伤,诱发肠道炎性反应[5]。褚源等[6]采用16S rRNA 荧光定量PCR 法对35 例UC 患者直肠黏膜标本进行菌群分析，发现UC 活动期的双歧杆菌属、乳酸杆菌属、梭菌属、拟杆菌属含量与健康对照组比较都明显减少,大肠杆菌明显增加，肠球菌属含量则无明显变化。张婷等[7]采用梯度稀释法对113例UC 患者的粪便菌群进行定量培养，与健康对照组比较后,发现UC 患者粪便中酵母菌和肠球菌等条件致病菌数量显著增高。

2 肠道微生态与湿热的关系

薛生白《湿热病篇》记载：“湿饮停聚，客邪再至，内外相引，发为湿热。”大肠湿热证是指湿热秽浊之气蕴结于大肠，使传导功能失常所表现的证候。多由感受外感湿热之邪或过食肥甘厚腻饮食不节所致，环境因素是外因，饮食因素是内因。

肠道微生态与中医证候的联系是当前众多学者研究的重点。王菁等[8]人工模拟环境控制湿度，根据饲养适度不同将大鼠分为三组，检测大鼠各肠段菌群，发现高湿组结肠和空肠中大肠杆菌菌落数显著升高，结肠中双歧杆菌菌落数显著升高，低湿组空肠乳酸杆菌显著增多，结肠、回肠及空肠的双歧杆菌均显著增多。研究发现，肠道中不同菌群对营养物质有着不一致的偏好，有益菌偏好植物蛋白与糖类，而致病菌则偏好高动物蛋白和高脂肪类[9]。刘雪姬等[10]为探究高脂肪饮食对健康小鼠肠道微生态的影响，用高脂饮食饲养小鼠，结果表明小鼠肠道中肠杆菌数量明显上升，而肠球菌、双歧杆菌及乳酸杆菌的数量显著降低。王婷等[11]在高温高湿的人工气候箱中饲养小鼠以模拟外来湿热之邪，并使用花生油脂加米酒灌胃的方法模拟肥甘厚味以产生的内湿因素。以此建立温病湿热证小鼠模型后，检测肠道主要菌群相对含量，发现肠球菌属、肠杆菌属、梭菌属等条件致病菌出现不同程度的增加，其中肠杆菌属增加最为明显，而乳杆菌属和双歧杆菌属在含量表达上出现差异则受到湿热发病机制的影响。

3 湿热是UC 发病的主要病机

UC 属于现代医学疾病概念，中医没有与之完全对应的疾病。根据其反复或持续性腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重等临床症状,该病在中医古代典籍中散见于“痢疾”“下利”“滞下”“久痢”“肠澼”“便血”“赤沃”“泄泻”“大肠泄”“大瘕泄”等诸多疾病中[12]。病因可以分为外感和内伤两部分，外感主要是外感六淫或时邪疫毒，而内伤则包括了饮食不节、七情内伤和脾胃虚弱。刘完素《素问玄机原病式》记载：“诸泻痢皆属于湿,湿热甚于肠胃之内,而肠胃怫郁，以致气液不得宣通而成。”朱丹溪《丹溪心法》指出：“赤痢乃自小肠来，白痢乃自大肠来，皆湿热为本。”大肠湿热证是UC 最重要的证型，其病因病机较为复杂，外感湿热之邪，或因饮食不节，脾胃受损；或七情内伤，情志不调，损伤脾气。日久使脾胃虚弱，运化失司，故水聚而成湿，湿郁化热，湿热交蒸，湿热与肠道气血相搏，致使肠道传导失司，气血凝滞，气血邪毒壅滞于肠道间，损伤脂膜血络，最终血败肉腐化为脓血，则下痢赤白，导致发病[13]。

国医大师田德禄认为UC 脾虚为本，湿热为标。脾虚既为本病之根本,又可贯穿疾病发生发展之始终[14]。而湿热之邪,或可见于发病之初，或因热化而所得,均与脾虚有着密切的关联。二者不但存在先后，又可相互影响,互为因果,贯穿疾病的同时，决定本病的转归及预后。湿邪还能与其他外邪相兼为病，使病程日久，难以痊愈。国医大师徐景藩教授认为本病病理因素湿热相兼，湿热可直接伤及血络,也可阻滞气机,使血行受阻,脾胃虚弱使气虚血瘀,使湿、热、血瘀滞于肠腑之中[15]。

4 中医药对大肠湿热型肠道微生态的调节

于姣等[16]将86 例UC 患者随机分为对照组和观察组，对照组单用美沙拉嗪肠溶片口服，观察组在此基础上给予中药（白芨、木瓜、白芍各10 g、大血藤、败酱草、延胡索各12 g，山药、地榆炭、槐米各15 g）灌肠，留取患者治疗前后粪便样本以统计球/杆菌比值，并将患者分为正常菌群者、I 度、II 度和III 度失调者共四类，发现观察组治疗后的正常菌群者和I 度失调患者比例较对照组显著升高，提示中药灌肠联合美沙拉嗪肠溶片可以明显改善UC 患者的肠道菌群失调症状。靳瑾等[17]对20 例UC 患者在美沙拉嗪治疗基础上加用黄连解毒汤进行治疗，并对患者治疗前后的粪便样本进行菌群分析，发现患者治疗后菌群多样性较治疗前明显提升，肠杆菌和放线杆菌的丰富度下降，黄杆菌属、变形杆菌属、布劳特氏菌属、小韦荣氏球菌、梭状芽胞杆菌等的丰富度增高，提示黄连解毒汤能调节肠道菌群。俞媛等[18]将70 例UC 患者随机分为两组，对照组给予美沙拉嗪缓释颗粒口服，观察组在此基础上加用芍黄安肠汤（黄连、生甘草各6 g、黄芩、厚朴、炒槟榔、木香各10 g、丹参、赤石脂各15 g、白芍20 g），发现治疗后，两组双歧杆菌和乳酸菌菌落数高于治疗前，肠杆菌和肠球菌菌落数低于治疗前，观察组双歧杆菌和乳酸杆菌数量比对照组多，肠杆菌和肠球菌数量较对照组少，一氧化氮自由基（NO）较对照组下降更为明显，提示芍黄安肠汤更能调节肠道微生态平衡，并有效清除机体内氧自由基，对氧化应激进行调节，使肠道黏膜及内环境得到改善。单琳琳等[19]将120 例UC 患者随机分为两组，对照组给予美沙拉嗪肠溶片并联合双岐杆菌三联活菌肠溶胶囊进行治疗,观察组在此基础上给予清溃愈疡汤（青黛、黄连、白头翁、白芨、地榆、地锦草、金银花、血竭、乳香、儿茶、三七各10 g）灌肠,发现观察组肠杆菌和肠球菌的数量明显低于对照组，体内炎症因子水平下降较对照组更明显，说明清溃愈疡汤可重建UC 患者肠道菌群平衡状态，缓解肠道炎症应激反应。

5 讨论

大肠湿热型是UC 活动期最主要的中医证型，有研究收集中医药治疗UC 的流行病学调查文献,发现UC 的大肠湿热证占比达34.8%[20]，从肠道微生态角度探索中医药对大肠湿热型UC 的治疗具有重要的临床科研价值及现实意义。西医治疗UC 常使用氨基水杨酸制剂、激素和巯嘌呤类药物等，但长期使用毒副作用大、疗效不稳且易复发，而中医药治疗具有多靶点、多途径、多环节的特性，且安全有效、毒副作用小，在治疗UC 及调节肠道菌群方面有独特的优势。对大肠湿热型UC 患者，采用清热燥湿等中医疗法，可以调节肠道微生态，改善UC 活动期症状，提高患者生存质量。但目前仍有一些问题需要重视：①对中医复方的研究大多局限于临床疗效的观察和部分指标的检测，未能明确中药有效成分、作用机制及作用靶点。②中医复方及有效成分种类繁多,缺乏对药物选择、剂量及疗程的规范化。因此，我们还应继续探究运用中医理论辨证并结合现代科学技术手段,深入研究中医药调节肠道微生态的物质基础及作用本质,以期为临床治疗UC 提供更加清晰明确的方向。