连花清瘟颗粒辅助治疗小儿肺炎支原体肺炎有效性Meta 分析

吴丽引 卢肇骏 牟艳嫣 郑卫军 段涵敏 陈如程

肺炎支原体（mycoplasmapneumoniae，MP）是引起儿童社区获得性肺炎的常见病原体之一，MP 感染主要表现为咳嗽、咽痛、发热等呼吸系统症状，常发生于儿童[1]。近年来，儿童肺炎支原体肺炎（mycoplasmapneumoniae pneumonia，MPP）感染率呈逐渐增高趋势，重症MPP 病例也随之增多[2]。MP 感染可导致患儿的免疫功能出现异常，严重者可危及生命[3]。MPP 在西医中有明确的诊断方法，归属中医“肺炎喘嗽”“外感热病”范畴[4]。中医在MPP 的早期干预、治疗及改善预后等方面有着独特作用[5]。MPP 的西医诊疗与中医个体化辨证施治相结合，或将可能为MPP的合理诊疗提供新的临床思维[6]。连花清瘟颗粒是以络病理论为指导研制的呼吸系统传染病代表性治疗药物[7]，以“宣泄肺热、清瘟解毒”为治疗方法，常用于治疗热毒袭肺证[8]，目前已有研究证实其对肺炎的患者有确切的疗效[9]，然而由于研究样本量小，结局指标不统一，试验设计不规范等原因，连花清瘟对小儿MPP 的临床疗效尚存在争议。本文即通过搜集文献利用Meta 分析的方法，对连花清瘟治疗小儿MPP的研究进行系统综述。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过检索PubMed、Embase、万方数据库、维普数据库、中国知网数据库和中国生物医学数据库公开发表的文献，中文检索关键词限定为“连花清瘟”“肺炎支原体肺炎”“小儿肺炎”；英文检索关键词限定为“Lianhua Qingwen”“Mycoplasma pneumoniae pneumonia”“Pediatric pneumonia”。检索时限均为从建库时间起至2020 年3 月。采用主题结合自由词检索，或单用主题词或自由词进行检索以确保检索文献的完整性，检索过程中无语言限制。

1.2 纳入标准 纳入标准：（1）研究类型确定为随机对照试验，不限定盲法；（2）研究对象符合小儿MPP诊断标准，主要参照《诸福棠实用儿科学》第8 版[10]或中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015 年版）》[11]以及其他相关指南；（3）干预措施：对照组采用西医常规治疗，常规治疗以大环内酯类抗生素为抗感染首选，包括了祛痰、平喘、退热等支持治疗，试验组在对照组的西医常规治疗基础上加用连花清瘟颗粒辅助治疗；（4）文献的研究指标中包含结局指标。

1.3 排除标准（1）无对照组的试验；（2）个案报道、动物实验、会议摘要、病理报告等研究；（3）重复发表的文献；（4）无法获取全文的研究。

1.4 结局指标 结局指标分为主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标：临床总有效率，具体参照《中药新药临床研究指导原则》[12]诊断标准（痊愈：临床症状、体征、辅助检查3 项均恢复正常；显效：病情明显恢复，但上述3 项中有1 项未恢复正常；好转：用药后病情有所好转，但不明显；无效：用药3 天后病情未改善或加重）。总有效率=（痊愈例数+显效例数+好转例数）/总例数×100%。次要结局指标：发热时间（天），咳嗽时间（天），啰音消失时间（天），住院时间（天），血清炎性因子和细胞免疫指标。

1.5 文献筛选及数据提取 由两名研究者根据事先设定的文献纳入和排除标准独立进行筛选和资料提取。初筛为阅读所获得文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；第二轮筛选则根据文献全文内容筛去不符合要求的文献。在文献纳入过程中如遇分歧无法解决，由第三位研究者决定是否纳入该文章。提取资料包括第一作者、发表时间、干预措施、样本量、性别、年龄、结局指标等。

1.6 文献质量评价 通过Review Manage 按照Cochrane Handbook 5.1.0 中RCT 质量评价标准对纳入文章进行评价。评价主要包括以下七个方面：分配方案的产生是否遵循随机原则；是否分配隐藏；是否对研究对象、试验人员实施盲法；是否对研究结果评价者实施盲法；数据结果是否完整；有无对结果进行选择性报告；其他偏倚。两名评价员根据如上评价指标，针对每一项研究结果，根据上述7 条标准对文献作出低偏倚风险（≤2 个高偏倚），中偏倚风险（≤4个高偏倚）及高偏倚风险（＞5 个高偏倚）的评价。

1.7 统计学方法 通过R 3.6.1 软件进行Meta 分析。若分析指标为分类变量，则采用相对危险度（RR）及其95%CI 表示；若分析指标为连续性变量，采用加权均数标准差（MD）及其95%CI 表示，以P＜0.05 认为差异有统计学意义。同时对各效应合并结果进行异质性检验，若异质性较小（P≥0.1，I2≤50%）则认为尚不存在异质性，选择固定效应模型合并效应量；反之则认为存在异质性，选择随机效应模型合并效应量。当合并异质性较大时，通过不同疗程，不同发表年份进行亚组分析，并采用逐一剔除法进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索 根据关键词检索结果如下：万方数据库7 篇、中国知网8 篇、维普中文生物医学期刊数据库3 篇、中国生物医学文献数据库7 篇、PubMed 0篇、Embase 0 篇，共获得文章25 篇，通过查重删除重复文献17 篇，纳入初筛8 篇，删除阅读标题和摘要明显不符合要求的文献1 篇，经过细筛最终纳入文献7 篇[8，13-18]。

2.2 纳入文献基本信息 在纳入的7 篇文章中，共包括837 例患者，其中试验组422 例，对照组415例，最大样本量为160，最小样本量为73。纳入文献基本信息，见表1。

2.3 质量评价 7 项研究中，4 项采用了随机数字表法[13，16-18]，1 项提及盲法[14]，质量评价结果显示纳入研究的文献中有1 篇[8]为中等偏倚风险，剩下6 篇[13-18]均为低偏倚风险，纳入文献质量评价，见表2。

2.4 临床总有效率 共有6 篇文章报告了临床总有效率[8，13-14，16-18]，包括了713 名患者。组间存在一定异质性（I2=56%，P=0.05），遂采用随机效应模型合并统计量。结果显示，试验组临床总有效率高于对照组（RR=1.10，95%CI[1.02，1.18]，P=0.011），差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

表1 纳入文献基本信息

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.5 退热时间 共有5 篇文章[8，13，15-17]报告了退热时间，包括了604 例患者。组间异质性较大（I2=91%，P＜0.01），遂采用随机效应模型合并统计量。结果显示，试验组退热时间短于对照组（MD=-1.73，95%CI[-2.09，-1.37]，P＜0.001），差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

2.6 咳嗽持续时间 共有5 篇文章[8，13，15-17]报告了咳嗽持续时间，包括了604 例患者。组间异质性较大（I2=89%，P＜0.01），遂采用随机效应模型合并统计量。结果显示，试验组咳嗽持续时间短于对照组（MD=-2.93，95%CI[-3.56，-2.26]，P＜0.001），差异有统计学意义。见图3。

2.7 啰音消失时间 共有4 篇文章[13，15-17]报告了啰音消失时间，包括了447 例患者。组间异质性较大（I2=87%，P＜0.01），遂采用随机效应模型合并统计量。结果显示，试验组啰音消失时间短于对照组（MD=-2.82，95%CI[-3.51，-2.14]，P＜0.001），差异有统计学意义。见图4。

2.8 住院时间 共有4 篇文章[13，15-17]报告了住院时间，包括了447 例患者。组间异质性较大（I2=38%，P=0.18），遂采用固定模型合并统计量。结果显示，试验组住院时间短于对照组（MD=-2.92，95%CI[-3.19，-2.66]，P＜0.001），差异有统计学意义。见图5。

图1 临床总有效率Meta 分析

图2 退热时间Meta 分析

图3 咳嗽持续时间Meta 分析

图4 啰音消失时间Meta 分析

图5 住院时间Meta 分析

2.9 治疗后感染指标及炎症介质水平 共有3 篇文章[8，15，17]报告了治疗后白介素-6（IL-6）水平，包括了87 例患者，各研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.68），采用随机效应模型合并统计量，结果显示，试验组治疗后IL-6 水平低于对照组（MD=-7.12，95%CI[-9.02，-5.23]，P＜0.001），差异有统计学意义；3 篇文章[8，15-16]报告了治疗后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，包括了398 例患者，各研究间存在异质性（I2=71%，P=0.03），采用随机效应模型合并统计量，结果显示，试验组治疗后TNF-α 水平低于对照组（MD=-10.61，95%CI[-14.02，-7.20]，P＜0.001），差异有统计学意义；五篇文章[8，13-15，17]报告了治疗后CD3+水平，包括了567 例患者，各研究间存在异质性（I2=96%，P＜0.001），采用随机效应模型合并统计量，结果显示，试验组治疗后CD3+水平高于对照组（MD=6.94，95%CI [1.82，12.07]，P=0.008），差异有统计学意义；5 篇文章[8，13-15，17]报告了治疗后CD4+/CD8+水平，包括了567 例患者，各研究间存在异质性（I2=97%，P＜0.001），采用随机效应模型合并统计量，结果显示，试验组治疗后CD4+/CD8+水平高于对照组（MD=0.43，95%CI[0.12，0.73]，P=0.007），差异有统计学意义；有5 篇文章[8，15-18]报告了治疗后CRP 水平，包括了661 例患者，各研究间存在异质性（I2=96%，P＜0.001），采用随机效应模型合并统计量，结果显示试验组治疗后CRP 水平低于对照组（MD=-6.67，95%CI[-9.57，-3.78]，P＜0.001），差异有统计学意义。见图6。

2.10 结局指标敏感性分析 分别剔除样本量最大的文章[18]、样本量最小的文章或试验组药品生产厂家不同的文章对合并结局进行敏感性分析[14]，分析结果显示各结局相对稳定，不会因为剔除某一特定研究而发生变化，进而证明Meta 分析结果可靠。（临床总有效率敏感性分析见图7）。

2.11 纳入文献异质性分析 本次Meta 分析显示，纳入研究的文献间存在异质性且在敏感性分析中无法判断异质性的来源。各指标样本量偏小（n 均＜10）是造成异质性的主要原因，结合试验设计判断，某些评价指标偏向于主观或试验过程中辅助治疗手段例如雾化、吸氧的不统一使用等均是造成异质性存在的原因，另外试验组患者对中药的接受程度不一同样会影响试验效果。本研究在异质性较大的指标中均采用了随机效应模型合并效应值，然而所得结果趋向于参考，需要更多高质量的临床试验进一步验证研究结局。

3 讨论

中医认为“肺炎喘嗽”范畴，多属痰热闭肺证，治疗以清、消、温、和法为主，常有清热化痰、宣肺平喘、清肺通络和清肺止痉活血法治法[4]。连花清瘟是基于中医对“瘟疫”的防治理论而研制的中药复方制剂，由银翘散与麻杏石甘汤化裁而成[19]，主要有连翘、金银花、麻黄（炙）、苦杏仁（炒）、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草等13 味药组成[20]，其对呼吸系统传染病具有明显的抑菌、退热抗炎、止咳化痰、免疫调节等防御作用[21]。

本研究结果显示，连花清瘟颗粒辅助西药治疗小儿MPP 可以提高治疗的有效性（RR=1.10，95%CI[1.02，1.18]，P=0.011），即试验组较对照组的肺炎治愈率高10%，可供临床参考。7 篇纳入的文献中，共有6 篇提及了治疗的临床总有效率，其中1 篇文章报道试验组对照组治疗有效率相同[14]，5 篇报道试验组有效率高于对照组[8，13，16-18]，差异有统计学意义，这与Meta 分析定量合并数据所得结果相一致，进一步提示连花清瘟颗粒作为辅助用药能提高小儿MPP的临床治愈率。同时本研究提示连花清瘟颗粒能通过缩短退热时间、咳嗽时间、啰音持续时间、改善血清炎性因子和细胞免疫学指标，加快小儿肺炎患者的康复速度来缩短患儿住院时间，即连花清瘟颗粒或可作为临床治疗小儿MPP 的辅助手段，通过结合西医常规治疗来缩短病程进而改善预后、提高生活质量。研究样本量不足可导致部分次要结局指标的异质性较高，而临床辅助手段使用不一致、结局指标单位（天）不精确、指标测量精准性有差异等原因均有可能导致异质性的存在。

图6 治疗后感染指标及炎症介质水平

图7 临床总有效率敏感性分析

本研究提示中西医结合治疗小儿MPP 较单纯西医治疗有一定的优势。同时该研究进一步提示，围绕中西医结合治疗手段展开更多随机对照试验具有临床价值，中医的临床治疗效果应得到科学、全面的研究和探讨。

本研究仍存在以下不足：（1）纳入研究的文献质量不高，大多数文章的随机方法并未提及，且基本没有严格实施盲法；（2）纳入研究的部分指标具有一定的主观意愿，判定标准存在差异；（3）纳入的研究均在中国进行，影响了结果的外推性。