联合检测妊娠早中期孕妇血清PAPP-A、PLGF及子宫动脉血流参数预测子痫前期的临床意义

陈 佳，郭 静，韩 悦，曲冬颖

子痫前期是常见的妊娠期并发症，主要临床症状为血压升高、蛋白尿，可存在重要脏器及多系统损伤，或累及胎盘-胎儿，导致胎儿宫内窘迫、生长受限等，甚至威胁孕妇、胎儿生命健康。子痫前期的发病机制不清，可能与血管内皮细胞、滋养细胞功能紊乱有关[1]，因此可通过妊娠相关血浆蛋白A(Pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A)、胎盘生长因子(Placental growth factor, PLGF)等滋养细胞分泌的相关因子对子痫前期病情进行评估。由于子痫前期缺乏相关预测指标，难以提前采取预防措施，一般在孕妇出现临床症状前即已存在滋养细胞功能异常、胎盘供血减少[2]，因此可以推测PAPP-A、PLGF可能是预测本病的潜在指标，子宫动脉血流参数亦可预测子痫前期的发生。本研究回顾性分析了180例孕妇的临床资料，探讨了联合检测妊娠早中期孕妇血清PAPP-A、PLGF及子宫动脉血流参数预测子痫前期的临床意义。现报告如下。

1 资料和方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①均于本院规律产检，入组时无高血压、蛋白尿、脏器功能损害等子痫前期表现。②子痫前期诊断标准参考人民卫生出版社第九版《妇产科学》及2015年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组《妊娠期高血压疾病诊治指南》[3]中子痫前期诊断标准：妊娠20周后出现舒张压≥90 mmHg或收缩压≥140 mmHg，伴随以下任意一项：尿蛋白≥0.3 g/24 h，随机尿蛋白阳性，尿蛋白/肌酐≥0.3，心肺肝肾或血液、消化、神经系统有一项存在异常改变，累及胎盘-胎儿。③重度子痫前期标准[3]：出现血压持续性升高(舒张压≥110 mmHg或收缩压≥160 mmHg)，和(或)蛋白尿持续升高(尿蛋白>2.0 g/24 h)，或伴随母体器官功能受损或胎盘-胎儿并发症。④临床资料完整，对本研究知情并签署同意书。

1.1.2排除标准：①妊娠期用药及妊娠期糖尿病等其他不良妊娠史，既往存在高血压病史。②存在恶性肿瘤、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病、慢性肝肾疾病者。③未能配合完成本研究者。

1.2临床资料 选取2017年4月—2019年4月在本院行产检的孕16 周内孕妇180例为研究对象，年龄20～38岁，入组时孕周10～15+6周，孕次1～5次，初产妇119例和经产妇61例。纳入者均行PAPP-A、PLGF及超声子宫动脉血流参数检查。根据是否发生子痫将孕妇分为子痫组72例和正常组108例，子痫组根据病情严重程度分为轻度子痫组54例和重度子痫组18例。子痫组与正常组、轻度子痫组与重度子痫组年龄、孕周、孕次等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1、表2。

表1 2组孕妇一般资料比较

表2 2组子痫孕妇一般资料比较

1.3检查方法

1.3.1血清指标检测：采集所有纳入者清晨空腹静脉血3 ml，4℃下离心，PAPP-A、PLGF均采用酶联免疫吸附法检测[4]。

1.3.2超声检查：采用多普勒超声诊断仪检测，孕妇取仰卧位，探头放置部位为子宫下段肌壁外侧缘，探查子宫动脉(红色弯曲带状血流，垂直交叉于髂内动脉，搏动与孕妇心率一致)。探头频率设定为3.5 MHz，将子宫动脉纳入感兴趣区域，连续截取5个子宫动脉血流特征性频谱。计算两侧子宫动脉血流搏动指数(PI)、血流阻力指数(RI)及收缩期峰值流速/舒张末期血流速度比值(S/D)，取平均值。

2 结果

2.1子痫组与正常组子宫动脉血流和血清学指标比较 子痫组血清PAPP-A、PLGF水平均低于正常组，PI、RI、S/D均高于正常组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 子痫组与正常组孕妇子宫动脉血流和血清学指标比较

2.2轻度子痫组和重度子痫组子宫动脉血流和血清学指标比较 重度子痫组PI、RI、S/D高于轻度子痫组，PAPP-A、PLGF水平低于轻度子痫组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 轻度子痫组和重度子痫组孕妇子宫动脉血流和血清学指标比较

2.3PAPP-A、PLGF及子宫动脉血流参数单独检测与联合检测的诊断结果 经联合检测初步诊断为子痫前期者74例，PAPP-A、PLGF、PI、RI、S/D单独诊断为子痫前期者的例数分别为81、81、67、65、67例。见表5。

表5 PAPP-A、PLGF及子宫动脉血流参数单独检测与联合检测的诊断子痫前期结果

2.4各指标单独检测与联合检测的诊断子痫前期价值比较 联合检测诊断子痫前期的准确度、灵敏度、阴性预测值高于PAPP-A、PLGF、PI、RI、S/D单独检测(P<0.05)；联合检测诊断子痫前期的特异性和阳性预测值高于PAPP-A、PLGF单独检测(P<0.05)。见表6。

表6 各指标单独检测与联合检测诊断子痫前期的价值比较[例(%)]

2.5各检测指标与子痫前期严重程度的相关性 PI、RI、S/D与子痫前期孕妇的病情严重程度呈正相关(r=0.471、0.462、0.432；P<0.01，P<0.05)，PAPP-A、PLGF与子痫前期孕妇的病情严重程度呈负相关(r=-0.587、-0.597，P<0.01)。

3 讨论

子痫前期孕妇的临床症状可随着孕周延长而加重，但娩出胎盘后可迅速缓解，由此提示本病可能为一种胎盘源性疾病[5]；同时有研究表明妊娠滋养细胞疾病者多出现子痫前期表现[6]，表明其发病可能与胎盘滋养层细胞异常相关。既往文献报道，子痫前期的生理病理基础为胎盘浅着床、血管内皮细胞功能异常导致的胎盘缺血缺氧[7]。由于孕早、中期滋养细胞侵袭不足，胎盘呈现浅着床状态，子宫螺旋动脉重塑障碍，一方面导致胎盘灌注不足、缺血缺氧，引起氧化应激反应，导致血管收缩、血流阻力增加，影响内皮细胞增殖；另一方面该过程中部分细胞毒性因子异常分泌，损伤血管内皮细胞[8]，从而引起高血压、蛋白尿等临床表现。

PAPP-A主要分泌细胞为胎盘合体滋养细胞，随着孕周增加其血清含量升高；PAPP-A对胰岛素样生长因子的浓度具有调节作用，促进细胞增殖分化，同时可反映滋养细胞侵袭力和活性，是子痫前期重要的血清标志物之一。Ziviello等[9]研究表明，子痫前期孕妇PAPP-A低于正常妊娠者。本研究结果显示，与正常组比较，子痫组尤其是重度子痫组孕早中期PAPP-A水平较低，提示早在临床症状出现前，妊娠早中期就已存在滋养细胞侵袭不足，滋养细胞侵袭力、活性下降亦可通过PAPP-A水平升高反映。由此可见，孕早中期PAPP-A可作为潜在指标预测子痫前期的发生。

PLGF属血管内皮生长因子家族成员之一，由胎盘滋养细胞和血管内皮细胞合成、分泌，可促进细胞增殖、活化内皮细胞促使其迁移，并可促进胎盘血管重铸，是胎盘功能敏感指标[10-12]。本研究结果示，子痫组妊娠早中期血清PLGF水平低于正常组，提示子痫前期孕妇在孕早中期即已存在滋养细胞、血管内皮细胞功能异常，因此孕早中期PLGF水平降低反映孕妇可能存在胎盘功能异常，需引起临床医生的重视。

既往研究显示，正常妊娠随着孕周增加及胎儿的生长发育，子宫血管腔逐渐扩大，血液流速增快，双侧子宫动脉PI、RI、S/D降低[13]。本研究结果显示，子痫组尤其是重度子痫组孕早中期PI、RI、S/D低于正常组，提示子痫前期孕妇在孕早中期PI、RI、S/D均已出现异常。子痫前期患者血管内皮细胞功能障碍、血管重塑失常，子宫动脉管腔未能随着妊娠变化而扩大，血流速度受到限制、阻力较大，甚至表现为全身小动脉痉挛。该变化在妊娠早中期便可出现，由于孕早期胎盘、胎儿仍处于发育早期阶段，较少的血流灌注尚能维持其需求。随着妊娠时间延长，胎盘灌注不足问题逐渐暴露，孕妇自身可出现高血压、肾小球肾小管内皮损伤等表现，胎儿生长发育亦可受到影响。妊娠早中期PI、RI、S/D升高可提示子宫动脉重塑异常，此时孕妇尚未出现子痫前期临床表现，但已存在胎盘灌注不足、缺血缺氧现象。因此，妊娠早中期PI、RI、S/D数值可在一定程度上预测子痫前期的发生风险。

目前临床仍缺乏本病的特异性生物学指标，单项指标的误诊、漏诊率较高。理论上多项指标联合检测诊断子痫前期可在一定程度上减少误诊、漏诊[14-15]。因此本研究采取联合检测PAPP-A、PLGF及子宫动脉血流参数PI、RI、S/D的方式，结果显示联合检测诊断子痫前期的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为97.22%、96.30%、94.59%、98.11%，准确性达96.67%，高于各指标单独诊断，提示联合检测预测效能较高。本研究同时显示，孕早中期PAPP-A、PLGF与子痫前期病情严重程度呈负相关，PI、RI、S/D则与子痫前期病情严重程度呈正相关。表明孕早中期检测PAPP-A、PLGF及子宫动脉血流参数可在一定程度上反映子痫前期患者的病情。本研究仍存在一定局限性，180例研究对象发生子痫前期的孕妇为72例，占40.00%，考虑为样本较小所致，期待大容量、大范围的研究。

综上所述，子痫前期患者孕早中期即可出现PAPP-A及PLGF水平降低、子宫动脉血流参数升高，于孕早中期联合检测PAPP-A、PLGF水平及子宫动脉血流参数对子痫前期的预测价值较高。